RCT Cefiderocol 与 BAT 治疗革兰氏阴性 BSI (GAMECHANGER)
研究者驱动的 Cefiderocol 与标准疗法对医疗保健相关和医院获得性革兰氏阴性血流感染的随机对照试验：研究方案（GAME CHANGER 试验）
研究概览
详细说明
抗生素耐药细菌的感染在世界范围内造成了重大的疾病负担。 血流感染可能有多种来源，在临床实践中很常见，并且与显着的发病率和死亡率有关。 治疗指南中通常建议使用对广谱病原体具有活性的抗生素，以充分覆盖血流感染。 对常用于血流感染的抗生素的耐药率增加是有问题的，可能导致最初的经验性治疗对分离出的病原体没有活性。 在患有血流感染和败血症的患者中，延迟接受有效治疗与死亡率增加有关。
由于存在超广谱 β 内酰胺酶 (ESBL)、AmpC 酶、碳青霉烯酶和其他耐药机制，革兰氏阴性菌的抗生素耐药率增加，这些病原体包括肠杆菌科、铜绿假单胞菌和不动杆菌鲍曼不动杆菌。 革兰氏阴性菌（如肺炎克雷伯菌）以及在东南亚和澳大利亚北部等热带地区的类鼻疽伯克霍尔德菌很少会引起严重的社区获得性肺炎，从而导致血液感染。
Cefiderocol（以前称为 S-649266）是一种新型铁载体头孢菌素抗生素，在 3 位侧链上具有儿茶酚部分。 儿茶酚侧链使三价铁离子结合，由此产生的头孢地尔和铁离子复合物通过三价铁转运系统主动转运到细菌中，随后破坏细胞壁合成。 Cefiderocol 已被证明在体外对广泛的革兰氏阴性生物体有效，包括耐碳青霉烯类肠杆菌科 (CRE) 和多重耐药 (MDR) 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。 这种活性被认为不仅是由于通过活性铁载体系统的有效摄取，而且是由于头孢地考对碳青霉烯酶水解的高稳定性。 有限的体外数据表明 cefiderocol 可能对类鼻疽杆菌具有活性。
最近的临床数据表明，cefiderocol 对复杂的尿路感染有效，包括伴有菌血症的患者。 目前正在进行一项检查头孢地尔在治疗由碳青霉烯类耐药微生物引起的感染中的作用的研究，头孢地尔用于医院获得性肺炎的研究也在进行中 (ClinicalTrials.gov) NCT02714595 和 NCT03032380）。 鉴于对革兰氏阴性菌（包括具有耐药表型的菌）的广谱活性，cefiderocol 可能是在医院或医疗机构获得的血流感染中经验性使用的理想药物，但目前尚无临床试验对此进行检验
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Taichung、台湾
- Taichung Veterans General Hospital
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Tainan、台湾
- National Cheng Kung University Hospital
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Taipei、台湾
- Tri-Service General Hospital
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Taoyuan、台湾
- Chang Gung Memorial Hospital
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Singapore、新加坡
- Singapore General Hospital
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Singapore、新加坡
- Tan Tock Seng Hospital
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Singapore、新加坡
- Changi General Hospital
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Singapore、新加坡
- National University Hospital Singapore
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Bangkok、泰国
- Siriraj Hospital
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Bangkok、泰国
- Ramathibodi Hospital
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Khon Kaen、泰国
- Khon Kaen University
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New South Wales
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Sydney、New South Wales、澳大利亚
- Westmead Hospital
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Queensland
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Brisbane、Queensland、澳大利亚
- Princess Alexandra Hospital
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Brisbane、Queensland、澳大利亚
- The Prince Charles Hospital
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Brisbane、Queensland、澳大利亚
- Royal Brisbane and Womens Hospital
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Victoria
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Melbourne、Victoria、澳大利亚
- Austin Hospital
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Istanbul、火鸡
- Istanbul Medipol Üniversitesi
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Kuala Lumpur、马来西亚
- University of Malaya Medical Centre
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Kelantan
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Kubang Kerian、Kelantan、马来西亚
- Universiti Sains Malaysia
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 至少一次血培养抽取的革兰氏阴性生物的血流感染。 将使用标准实验室方法（例如 MALDI-TOF）和药敏试验（例如 维特克2)。
- 根据以下定义，血流感染符合医院获得性或医疗保健相关感染的标准
- 1a 医院获得性——入院后超过 48 小时发生的血流感染，评估为入院时不存在的感染症状或体征
- 1b 医疗相关 - 入院时或入院后 48 小时内出现血流感染且符合以下任何标准的患者
- 2a 患者的血管内导管/管线是感染源
- 2b 在过去 30 天内去过医院或血液透析诊所或接受过静脉化疗
- 2c 在过去 90 天内在急症医院住院两天或以上
- 2d 居住在疗养院或长期护理机构
- 2e 通过医疗保健机构、家人或朋友在家中接受静脉内抗生素治疗、伤口护理或专业护理；或在感染前 30 天内自行进行过静脉内抗生素药物治疗
- 1c OR 患者符合社区获得性肺炎的诊断，其中分离出的革兰氏阴性菌被认为或证明是肺炎的病原体。
- 自阳性血培养收集后不超过 36 小时。
- 患者年满 18 岁（新加坡 21 岁）
- 患者或经批准的代理人能够提供知情同意。
排除标准：
- 难治性休克或合并症，患者预计存活时间不会超过 7 天
- 对头孢菌素有中度至重度超敏反应史的患者
- 患有革兰氏阳性菌血症的患者，包括显着的革兰氏阳性病原体（一组血培养物中的革兰氏阳性皮肤污染物可能不被视为显着）。
- 血流感染被认为与血管导管有关且导管无法移除。
- 治疗的目的不是治愈感染（即姑息治疗除外）。
- 已知怀孕或哺乳。
- 患者正在接受腹膜透析
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：头孢地考尔
参与者将在 3 小时内静脉注射 2 克头孢地洛，每 8 小时一次，最短 5 天，最长 14 天。
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每8小时2克静脉注射，持续3小时，持续5至14天（需要根据肾功能调整剂量）。
其他名称：
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有源比较器：最佳可行疗法 (BAT)
BAT 将由研究者选择并根据国家特定指南进行静脉注射。
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护理标准由研究者确定
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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14天死亡率
大体时间：随机分组日期后 14 天
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比较每种方案（头孢地考与标准护理治疗）随机分组之日起的 14 天死亡率。
如果主要目标满足非劣效性标准（比例差异为 10%），则将审查优效性。
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随机分组日期后 14 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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每种方案在较长时间点血流感染后的死亡率
大体时间：30 和 90 天，从随机化之日或“第一天”开始
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如果死亡日期是在我们计算的第 14 天或之前记录的，则参与者将被归类为死亡，否则被视为活着。
第 30 天的情况类似。
如果可能，此规则也适用于第 90 天的生命状态。
如果第 90 天的随访实际上发生在第 85 天至第 89 天，并且参与者还活着，我们将假设参与者在第 90 天还活着。
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30 和 90 天，从随机化之日或“第一天”开始
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第 14 天临床和微生物学失败
大体时间：第 14 天，从随机分组之日或“第一天”开始
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定义为以下组合：
我们将计算的 SOFA 分数是对原始 SOFA 分数的轻微修改。 它将用于 ICU 和非 ICU 参与者。 唯一的修改是呼吸部分将按照修改后的 SOFA 进行评分：
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第 14 天，从随机分组之日或“第一天”开始
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随机分组后 3 至 90 天微生物学失败
大体时间：第 3 天至第 90 天
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定义为与指标血培养物相同的 GNB 的血培养物的生长，从第 3 天到第 90 天。
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第 3 天至第 90 天
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耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、耐万古霉素肠球菌 (VRE)、耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌或念珠菌血流感染的定植或感染。
大体时间：第 3 天至第 90 天
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定义为临床样本或筛查拭子的培养+/-分子测试中存在MRSA、VRE或耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌（与原发性BSI生物不同的物种），或从第3天开始在血培养物中生长的念珠菌属直到第 90 天。
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第 3 天至第 90 天
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随机分组后 3 至 90 天的艰难梭菌感染。
大体时间：第 3 天至第 90 天
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定义为存在相容的临床疾病，实验室粪便检测艰难梭菌呈阳性（根据当地诊断方案/方法）。
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第 3 天至第 90 天
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与基线相比，随机分组后第 30 天的功能状态有所改善。
大体时间：第 30 天，从随机化之日或“第 1 天”开始
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功能状态将根据 0（死亡）到 7（出院、健康、能够完成日常活动）的评分来衡量。
该评分基于功能性血流感染评分 (FBIS) [McNamara 等人。
临床微生物感染。
2020 年 2 月；26(2):257.e1-257]。
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第 30 天，从随机化之日或“第 1 天”开始
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出院时间。
大体时间：从随机化当天或“第 1 天”到第 90 天
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定义为首次活着出院的日期（例如
第 2 天是随机分组后的第二天）。
但是，如果参与者在首次出院后 3 天内死亡，我们将认为该参与者没有活着出院。
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从随机化当天或“第 1 天”到第 90 天
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治疗突发 SAE（严重不良事件）
大体时间：从随机分组之日或“第 1 天”到研究治疗结束后 5 天。
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定义为可能、很可能或肯定与随机药物治疗相关的严重不良事件。
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从随机分组之日或“第 1 天”到研究治疗结束后 5 天。
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：David Paterson, Professor、The Univeristy of Queensland
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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