RCT Cefiderocol vs. BAT zur Behandlung von gramnegativem BSI (GAMECHANGER)
Prüfergesteuerte, randomisierte, kontrollierte Studie zu Cefiderocol im Vergleich zur Standardtherapie bei im Gesundheitswesen assoziierten und im Krankenhaus erworbenen gramnegativen Blutstrominfektionen: Studienprotokoll (die GAME CHANGER-Studie)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Infektionen mit antibiotikaresistenten Bakterien verursachen weltweit eine erhebliche Krankheitslast. Blutstrominfektionen können aus einer Vielzahl von Quellen stammen, treten häufig in der klinischen Praxis auf und sind mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden. Antibiotika, die gegen ein breites Spektrum von Krankheitserregern wirksam sind, werden häufig in Behandlungsleitlinien empfohlen, um Blutbahninfektionen angemessen abzudecken. Zunehmende Resistenzraten gegen Antibiotika, die üblicherweise für Blutstrominfektionen verwendet werden, sind problematisch und können dazu führen, dass die anfängliche empirische Therapie keine Aktivität gegen den isolierten Erreger aufweist. Bei Patienten mit Blutbahninfektionen und Sepsis ist die Verzögerung bis zum Erhalt einer wirksamen Therapie mit einem Anstieg der Sterblichkeit verbunden .
Zunehmende Antibiotikaresistenzraten bei gramnegativen Organismen aufgrund des Vorhandenseins von Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen (ESBL), einer Hyperproduktion von AmpC-Enzymen, Carbapenemasen und anderen Resistenzmechanismen werden bei gängigen Krankenhaus- und Gesundheitsassoziierten Krankheitserregern wie Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter identifiziert baumannii. Gelegentlich können gramnegative Organismen wie Klebsiella pneumoniae und in tropischen Gebieten wie Südostasien und Nordaustralien Burkholderia pseudomallei eine schwere ambulant erworbene Lungenentzündung verursachen, die zu einer Infektion des Blutkreislaufs führt.
Cefiderocol (früher S-649266) ist ein neuartiges Cephalosporin-Antibiotikum mit Siderophoren und einer Catechol-Einheit an der Seitenkette an Position 3. Die Catechol-Seitenkette ermöglicht die Bindung von Eisen(III)-Ionen, und der resultierende Komplex aus Cefiderocol und Eisenionen wird aktiv über Eisen(III)-Transportersysteme in Bakterien transportiert, wobei die Zellwandsynthese zerstört wird. Cefiderocol hat sich in vitro als wirksam gegen ein breites Spektrum gramnegativer Organismen erwiesen, darunter Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) und multiresistente (MDR) P. aeruginosa und A. baumannii. Es wird angenommen, dass diese Aktivität nicht nur auf die effiziente Aufnahme über die aktiven Siderophorsysteme, sondern auch auf die hohe Stabilität von Cefiderocol gegenüber Carbapenemase-Hydrolyse zurückzuführen ist. Begrenzte In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Cefiderocol eine Aktivität gegen B. pseudomallei haben könnte.
Jüngste klinische Daten haben gezeigt, dass Cefiderocol bei komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie, wirksam ist. Eine Studie zur Untersuchung der Anwendung von Cefiderocol bei Infektionen durch Carbapenem-resistente Organismen wird derzeit durchgeführt, ebenso wie eine Studie zu Cefiderocol bei im Krankenhaus erworbener Pneumonie (ClinicalTrials.gov NCT02714595 & NCT03032380). Angesichts des breiten Wirkungsspektrums gegen gramnegative Organismen, einschließlich solcher mit resistenten Phänotypen, könnte Cefiderocol ein idealer Wirkstoff für den empirischen Einsatz bei Blutbahninfektionen sein, die im Krankenhaus oder im Gesundheitswesen erworben wurden, aber bisher wurde dies in keiner klinischen Studie untersucht
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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New South Wales
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Sydney, New South Wales, Australien
- Westmead Hospital
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Australien
- Princess Alexandra Hospital
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Brisbane, Queensland, Australien
- The Prince Charles Hospital
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Brisbane, Queensland, Australien
- Royal Brisbane and Womens Hospital
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Australien
- Austin Hospital
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Kuala Lumpur, Malaysia
- University of Malaya Medical Centre
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Kelantan
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Kubang Kerian, Kelantan, Malaysia
- Universiti Sains Malaysia
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Singapore, Singapur
- Singapore General Hospital
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Singapore, Singapur
- Tan Tock Seng Hospital
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Singapore, Singapur
- Changi General Hospital
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Singapore, Singapur
- National University Hospital Singapore
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Taichung, Taiwan
- Taichung Veterans General Hospital
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Tainan, Taiwan
- National Cheng Kung University Hospital
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Taipei, Taiwan
- Tri-Service General Hospital
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Taoyuan, Taiwan
- Chang Gung Memorial Hospital
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Bangkok, Thailand
- Siriraj Hospital
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Bangkok, Thailand
- Ramathibodi Hospital
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Khon Kaen, Thailand
- Khon Kaen University
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Istanbul, Truthahn
- Istanbul Medipol Üniversitesi
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Infektion des Blutkreislaufs mit einem gramnegativen Organismus aus mindestens einer Blutkulturentnahme. Die Bakterienidentifizierung auf Speziesebene wird unter Verwendung von Standardlabormethoden durchgeführt (z. MALDI-TOF) und Empfindlichkeitstests (z. Vitek2).
- Die Blutbahninfektion erfüllt die Kriterien einer im Krankenhaus erworbenen oder therapieassoziierten Infektion gemäß den folgenden Definitionen
- 1a Im Krankenhaus erworben – Blutbahninfektion, die mehr als 48 Stunden nach der Krankenhauseinweisung auftritt, bewertet als Symptome oder Anzeichen einer Infektion, die zum Zeitpunkt der Krankenhauseinweisung nicht vorhanden waren
- 1b Mit dem Gesundheitswesen verbunden – Blutstrominfektion, die bei der Aufnahme ins Krankenhaus oder innerhalb von 48 Stunden nach der Aufnahme bei Patienten vorliegt, die IRGENDEINES der folgenden Kriterien erfüllen
- 2a Patient hat einen intravaskulären Katheter/Schlauch, der die Infektionsquelle darstellt
- 2b War in den letzten 30 Tagen in einem Krankenhaus oder einer Hämodialyseklinik oder erhielt eine intravenöse Chemotherapie
- 2c wurden in den vorangegangenen 90 Tagen für zwei oder mehr Tage in einem Akutkrankenhaus behandelt
- 2d in einem Pflegeheim oder einer Langzeitpflegeeinrichtung gewohnt hat
- 2e erhielten eine intravenöse Antibiotikatherapie zu Hause, eine Wundversorgung oder eine spezialisierte Krankenpflege durch eine Gesundheitsbehörde, Familie oder Freunde; oder hatten in den 30 Tagen vor der Infektion eine selbstverabreichte intravenöse antibiotische medizinische Therapie
- 1c OR-Patient erfüllt die Diagnose einer ambulant erworbenen Pneumonie, wobei der isolierte gramnegative Organismus als Erreger der Pneumonie betrachtet oder nachgewiesen wird.
- Seit der positiven Blutkulturentnahme sind nicht mehr als 36 Stunden vergangen.
- Patient ist 18 Jahre und älter (21 in Singapur)
- Der Patient oder zugelassene Vertreter kann eine Einverständniserklärung abgeben.
Ausschlusskriterien:
- Refraktärer Schock oder komorbider Zustand, bei dem der Patient voraussichtlich nicht länger als 7 Tage überleben wird
- Patient mit mäßiger bis schwerer Überempfindlichkeitsreaktion auf ein Cephalosporin in der Vorgeschichte
- Patient mit grampositiver Bakteriämie, einschließlich eines signifikanten grampositiven Pathogens (eine grampositive Hautverunreinigung in einem Satz Blutkulturen wird möglicherweise nicht als signifikant angesehen).
- Wenn angenommen wird, dass die Blutbahninfektion mit einem Gefäßkatheter zusammenhängt und der Katheter nicht entfernt werden kann.
- Die Behandlung hat nicht die Absicht, die Infektion zu heilen (d. h. Palliativpflege ist ein Ausschluss).
- Bekannte Schwangerschaft oder Stillzeit.
- Der Patient erhält eine Peritonealdialyse
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Cefiderocol
Die Teilnehmer erhalten Cefiderocol 2 Gramm intravenös über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht, alle 8 Stunden für mindestens 5 Tage und höchstens 14 Tage.
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2 Gramm intravenös über 3 Stunden alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 5 bis 14 Tagen verabreicht (eine Dosisanpassung ist je nach Nierenfunktion erforderlich).
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Beste verfügbare Therapie (BAT)
BAT wird vom Prüfer ausgewählt und gemäß den länderspezifischen Richtlinien intravenös verabreicht.
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Der Pflegestandard wurde vom Prüfarzt bestimmt
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Mortalität nach 14 Tagen
Zeitfenster: 14 Tage nach dem Datum der Randomisierung
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Vergleich der 14-Tage-Mortalität ab dem Tag der Randomisierung jedes Regimes (Cefderocol versus Standardtherapie).
Wenn das primäre Ziel die Kriterien für Nichtunterlegenheit erfüllt (mit einer Marge von 10 % für den Unterschied in den Proportionen), wird die Überlegenheit geprüft.
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14 Tage nach dem Datum der Randomisierung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Mortalität nach Blutkreislaufinfektion bei jedem Regime zu längeren Zeitpunkten
Zeitfenster: 30 und 90 Tage, ab dem Tag der Randomisierung oder „Tag 1“
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Wenn ein Sterbedatum am oder vor unserer Berechnung von Tag 14 erfasst wird, wird der Teilnehmer als tot eingestuft, andernfalls als lebendig.
Ähnliches gilt für Tag 30.
Sofern möglich, wird diese Regel auch für den Vitalstatus von Tag 90 angewendet.
Wenn die Nachuntersuchung am 90. Tag tatsächlich am 85. bis 89. Tag stattfand und der Teilnehmer am Leben war, gehen wir davon aus, dass der Teilnehmer am 90. Tag am Leben war.
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30 und 90 Tage, ab dem Tag der Randomisierung oder „Tag 1“
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Klinisches und mikrobiologisches Versagen am 14. Tag
Zeitfenster: Tag 14, ab dem Tag der Randomisierung oder „Tag 1“
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Definiert als zusammengesetzt aus:
Der von uns berechnete SOFA-Score ist eine geringfügige Modifikation des ursprünglichen SOFA-Scores. Es wird für Teilnehmer auf der Intensivstation und außerhalb der Intensivstation verwendet. Die einzige Änderung besteht darin, dass die Atmungskomponente wie im modifizierten SOFA bewertet wird:
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Tag 14, ab dem Tag der Randomisierung oder „Tag 1“
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Mikrobiologisches Versagen Tage 3 bis 90 nach der Randomisierung
Zeitfenster: Tag 3 bis Tag 90
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Definiert als Wachstum in Blutkulturen desselben GNB wie die Indexblutkultur(en) vom 3. bis zum 90. Tag.
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Tag 3 bis Tag 90
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Kolonisierung oder Infektion mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA), Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE), Carbapenem-resistenten gramnegativen Bakterien oder einer Candida-Blutkreislaufinfektion.
Zeitfenster: Tag 3 bis Tag 90
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Definiert als das Vorhandensein von MRSA-, VRE- oder Carbapenem-resistenten gramnegativen Bazillen (einer anderen Spezies als dem primären BSI-Organismus) in Kultur +/- molekularen Tests von klinischen Proben oder Screening-Abstrichen oder Candida-Spezies, die in Blutkulturen ab Tag 3 gezüchtet wurden bis Tag 90.
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Tag 3 bis Tag 90
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Clostridioides difficile-Infektion Tage 3 bis 90 nach der Randomisierung.
Zeitfenster: Tag 3 bis Tag 90
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Definiert als Vorliegen einer kompatiblen klinischen Erkrankung mit einem positiven Labortest auf C. difficile im Stuhl (gemäß lokalem Diagnoseprotokoll/-methode).
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Tag 3 bis Tag 90
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Verbesserung des Funktionsstatus am Tag 30 nach der Randomisierung im Vergleich zum Ausgangswert.
Zeitfenster: Tag 30, ab dem Tag der Randomisierung oder „Tag 1“
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Der Funktionsstatus wird anhand einer Punktzahl zwischen 0 (tot) und 7 (außerhalb des Krankenhauses, gesund, in der Lage, tägliche Aktivitäten zu erledigen) gemessen.
Dieser Score basiert auf dem Functional Bloodstream Infection Score (FBIS) [McNamara et al.
Clin Microbiol Infect.
2020 Feb;26(2):257.e1-257].
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Tag 30, ab dem Tag der Randomisierung oder „Tag 1“
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Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus.
Zeitfenster: Vom Tag der Randomisierung oder „Tag 1“ bis zum Tag 90
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Definiert nach dem Tag der ersten lebenden Entlassung (z. B.
Tag 2 ist der Tag nach der Randomisierung.
Wenn jedoch ein Teilnehmer innerhalb von drei Tagen nach der ersten Entlassung aus dem Krankenhaus verstirbt, gehen wir davon aus, dass dieser Teilnehmer nicht lebend entlassen wurde.
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Vom Tag der Randomisierung oder „Tag 1“ bis zum Tag 90
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Behandlungsbedingte SAEs (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse)
Zeitfenster: Vom Tag der Randomisierung oder „Tag 1“ bis 5 Tage nach Ende der Studienbehandlung.
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Definiert als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, das möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit der randomisierten medikamentösen Behandlung zusammenhängt.
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Vom Tag der Randomisierung oder „Tag 1“ bis 5 Tage nach Ende der Studienbehandlung.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: David Paterson, Professor, The Univeristy of Queensland
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- GAME CHANGER
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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