RCT Cefiderocol vs BAT för behandling av gramnegativ BSI (GAMECHANGER)
Utredardriven randomiserad kontrollerad studie av Cefiderocol kontra standardterapi för sjukvårdsassocierad och sjukhusförvärvad gramnegativ blodströmsinfektion: Studieprotokoll (GAME CHANGER-försöket)
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Infektioner med antibiotikaresistenta bakterier orsakar en betydande sjukdomsbörda över hela världen. Blodströmsinfektioner kan uppstå från en mängd olika källor, är vanliga i klinisk praxis och är förknippade med betydande sjuklighet och dödlighet. Antibiotika som har aktivitet mot ett brett spektrum av patogener föreslås vanligtvis i behandlingsriktlinjer för att på ett adekvat sätt täcka blodomloppsinfektioner. Ökad frekvens av resistens mot antibiotika som vanligtvis används för blodomloppsinfektion är problematisk och kan leda till att initial empirisk terapi inte har aktivitet mot den isolerade patogenen. Hos patienter med blodomloppsinfektioner och sepsis, skjut upp tills mottagandet av effektiv terapi är förknippat med en ökning av dödligheten.
Ökande frekvenser av antibiotikaresistens i gramnegativa organismer på grund av närvaron av utökat spektrum beta-laktamaser (ESBL), hyperproduktion av AmpC-enzymer, karbapenemaser och andra mekanismer för resistens identifieras i vanliga sjukhus- och sjukvårdsrelaterade patogener inklusive Enterobacteriaceae, Pseudomonas Acinetobactinosaer och baumannii. I sällsynta fall kan gramnegativa organismer som Klebsiella pneumoniae och, i tropiska områden som Sydostasien och norra Australien, Burkholderia pseudomallei orsaka allvarlig samhällsförvärvad lunginflammation som resulterar i blodomloppsinfektion.
Cefiderocol (tidigare S-649266) är ett nytt siderofor cefalosporinantibiotikum med en katekoldel på sidokedjan i tre positioner. Katekolsidokedjan möjliggör järnjonbindning och det resulterande komplexet av cefiderokol och järnjoner transporteras aktivt in i bakterier via järntransportörsystem med efterföljande förstörelse av cellväggsyntesen. Cefiderocol har visat sig vara potent in vitro mot ett brett spektrum av gramnegativa organismer, inklusive karbapenemresistenta Enterobacteriaceae (CRE) och multiläkemedelsresistenta (MDR) P. aeruginosa och A. baumannii. Denna aktivitet anses bero på inte bara effektivt upptag via de aktiva sideroforsystemen utan också den höga stabiliteten hos cefiderokol mot karbapenemashydrolys. Begränsade in vitro-data tyder på att cefiderocol kan ha aktivitet mot B. pseudomallei.
Nya kliniska data har visat att cefiderocol är effektivt vid komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive patienter med samtidig bakteriemi. En studie som undersöker användningen av cefiderokol vid infektioner orsakade av karbapenem-resistenta organismer pågår för närvarande, liksom en studie av cefiderokol för sjukhusförvärvad lunginflammation (ClinicalTrials.gov NCT02714595 & NCT03032380). Med tanke på det breda spektrumet av aktivitet mot gramnegativa organismer, inklusive de med resistenta fenotyper, kan cefiderocol vara ett idealiskt medel för empirisk användning i samband med blodomloppsinfektioner som förvärvats på sjukhus eller i vården, men ännu har ingen klinisk prövning undersökt detta.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
New South Wales
-
Sydney, New South Wales, Australien
- Westmead Hospital
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Australien
- Princess Alexandra Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australien
- The Prince Charles Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australien
- Royal Brisbane and Womens Hospital
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australien
- Austin Hospital
-
-
-
-
-
Istanbul, Kalkon
- Istanbul Medipol Üniversitesi
-
-
-
-
-
Kuala Lumpur, Malaysia
- University of Malaya Medical Centre
-
-
Kelantan
-
Kubang Kerian, Kelantan, Malaysia
- Universiti Sains Malaysia
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore
- Singapore General Hospital
-
Singapore, Singapore
- Tan Tock Seng Hospital
-
Singapore, Singapore
- Changi General Hospital
-
Singapore, Singapore
- National University Hospital Singapore
-
-
-
-
-
Taichung, Taiwan
- Taichung Veterans General Hospital
-
Tainan, Taiwan
- National Cheng Kung University Hospital
-
Taipei, Taiwan
- Tri-Service General Hospital
-
Taoyuan, Taiwan
- Chang Gung Memorial Hospital
-
-
-
-
-
Bangkok, Thailand
- Siriraj Hospital
-
Bangkok, Thailand
- Ramathibodi Hospital
-
Khon Kaen, Thailand
- Khon Kaen University
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Blodströmsinfektion med en gramnegativ organism från minst en blododling. Bakterieidentifiering till artnivå kommer att utföras med standardlaboratoriemetoder (t.ex. MALDI-TOF) och känslighetstestning (t.ex. Vitek2).
- Blodströmsinfektionen uppfyller kriterierna som en sjukhusförvärvad eller vårdrelaterade infektion enligt följande definitioner
- 1a Sjukhus förvärvat - Blodströmsinfektion som inträffar mer än 48 timmar efter sjukhusinläggning, bedömd som symtom eller tecken på infektion som inte finns vid tidpunkten för sjukhusinläggning
- 1b Sjukvårdsassocierad - Blodströmsinfektion närvarande vid inläggning på sjukhus eller inom 48 timmar efter inläggning hos patienter som uppfyller NÅGOT av följande kriterier
- 2a Patienten har en intravaskulär kateter/ledning som är infektionskällan
- 2b Har varit på sjukhus eller hemodialysklinik eller fått intravenös kemoterapi under de senaste 30 dagarna
- 2c var inlagda på ett akutsjukhus i två eller fler dagar under de föregående 90 dagarna
- 2d bodde på ett äldreboende eller långtidsvårdsinrättning
- 2e fick intravenös antibiotikabehandling i hemmet, sårvård eller specialiserad omvårdnad genom en vårdmyndighet, familj eller vänner; eller hade självadministrerad intravenös antibiotikabehandling under de 30 dagarna före infektionen
- 1c ELLER patient möter diagnosen samhällsförvärvad lunginflammation där den isolerade gramnegativa organismen anses eller bevisas vara orsaken till lunginflammationen.
- Det har inte gått mer än 36 timmar sedan den positiva blododlingsinsamlingen.
- Patienten är 18 år och äldre (21 i Singapore)
- Patienten eller godkänd ombud kan ge informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Refraktär chock eller komorbidt tillstånd så att patienten inte förväntas överleva mer än 7 dagar
- Patient med anamnes på måttlig till svår överkänslighetsreaktion mot ett cefalosporin
- Patient med Gram-positiv bakteriemi inklusive en signifikant Gram-positiv patogen (en Gram-positiv hudförorening i en uppsättning blodkulturer kanske inte anses vara signifikant).
- Där blodomloppsinfektionen tros vara relaterad till en kärlkateter och katetern inte kan avlägsnas.
- Behandling är inte i syfte att bota infektionen (det vill säga palliativ vård är ett undantag).
- Känd graviditet eller amning.
- Patienten genomgår peritonealdialys
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Cefiderocol
Deltagarna kommer att få Cefiderocol 2 gram administrerat intravenöst under 3 timmar, var 8:e timme i minst 5 dagar och högst 14 dagar.
|
2 gram intravenöst administrerat under 3 timmar var 8:e timme under en period av 5 till 14 dagar (dosjustering är nödvändig baserat på njurfunktionen).
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: Bästa tillgängliga terapin (BAT)
BAT kommer att väljas av utredaren och administreras intravenöst enligt landsspecifika riktlinjer.
|
Vårdstandarden bestämdes av utredaren
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Dödlighet vid 14 dagar
Tidsram: 14 dagar efter randomiseringsdatum
|
Att jämföra 14-dagarsdödligheten från randomiseringsdagen för varje kur (cefiderocol kontra standardbehandling).
Om det primära målet uppfyller kriterierna för icke-underlägsenhet (med en marginal på 10 % för skillnaden i proportioner), kommer överlägsenhet att undersökas.
|
14 dagar efter randomiseringsdatum
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Dödlighet efter blodströmsinfektion av varje behandlingsregimen vid längre tidpunkter
Tidsram: 30 och 90 dagar, från dag för randomisering eller "dag 1"
|
Om ett dödsdatum registreras på eller före vår beräkning av dag 14, kommer deltagaren att klassas som död, annars anses vara vid liv.
Liknande för dag 30.
Om möjligt kommer denna regel även att tillämpas för vitalstatus Dag 90.
Om dag 90-uppföljningen faktiskt inträffade dag 85 till 89 och deltagaren levde kommer vi att anta att deltagaren levde dag 90.
|
30 och 90 dagar, från dag för randomisering eller "dag 1"
|
|
Klinisk och mikrobiologisk misslyckande dag 14
Tidsram: Dag 14, från randomiseringsdagen eller "dag 1"
|
Definierat som sammansatt av:
SOFA-poängen vi kommer att beräkna är en liten modifiering av den ursprungliga SOFA-poängen. Den kommer att användas för ICU och icke-ICU deltagare. Den enda modifieringen är att andningskomponenten kommer att bedömas som i den modifierade SOFA:
|
Dag 14, från randomiseringsdagen eller "dag 1"
|
|
Mikrobiologiskt misslyckande dagar 3 till 90 efter randomisering
Tidsram: Dag 3 till dag 90
|
Definierat som tillväxt i blodkulturer med samma GNB som indexblodkulturerna, från dag 3 upp till dag 90.
|
Dag 3 till dag 90
|
|
Kolonisering eller infektion med meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA), vankomycinresistenta enterokocker (VRE), karbapenemresistenta gramnegativa baciller eller Candida blodomloppsinfektion.
Tidsram: Dag 3 till dag 90
|
Definierat som närvaron av MRSA, VRE eller karbapenem-resistenta gramnegativa baciller (av en annan art från primär BSI-organism) på odling +/- molekylärt test av kliniska prover eller screeningprover, eller Candida-arter odlade i blodkulturer från dag 3 upp till dag 90.
|
Dag 3 till dag 90
|
|
Clostridioides dfficilerar infektionsdagar 3 till 90 efter randomisering.
Tidsram: Dag 3 till dag 90
|
Definierat som förekomst av en kompatibel klinisk sjukdom med ett positivt laboratorieavföringstest för C. dicile (enligt lokalt diagnostiskt protokoll/metod).
|
Dag 3 till dag 90
|
|
Förbättring av funktionell status dag 30 efter randomisering jämfört med baslinjen.
Tidsram: Dag 30, från randomiseringsdagen eller "dag 1"
|
Funktionell status kommer att mätas enligt en poäng som sträcker sig från 0 (död) till 7 (utanför sjukhus, frisk, kan utföra dagliga aktiviteter).
Denna poäng är baserad på Functional Bloodstream Infection Score (FBIS) [McNamara et al.
Clin Microbiol Infect.
2020 feb;26(2):257.e1-257].
|
Dag 30, från randomiseringsdagen eller "dag 1"
|
|
Dags för utskrivning från sjukhuset.
Tidsram: Från dag för randomisering eller "dag 1" till och med dag 90
|
Definierat som dagen för första utsläpp i livet (t.ex.
Dag 2 är dagen efter randomisering).
Men om en deltagare avlider inom 3 dagar efter den första utskrivningen från sjukhuset kommer vi att anse att deltagaren inte har en utskrivning i livet.
|
Från dag för randomisering eller "dag 1" till och med dag 90
|
|
Behandlingsuppkomna SAE (allvarliga biverkningar)
Tidsram: Från dag för randomisering eller "dag 1" till 5 dagar efter avslutad studiebehandling.
|
Definierat som en allvarlig biverkning som möjligen, troligen eller definitivt är relaterad till den randomiserade läkemedelsbehandlingen.
|
Från dag för randomisering eller "dag 1" till 5 dagar efter avslutad studiebehandling.
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: David Paterson, Professor, The Univeristy of Queensland
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- GAME CHANGER
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .