RCT Cefiderocol vs BAT for behandling av gramnegativ BSI (GAMECHANGER)
Etterforskerdrevet randomisert kontrollert utprøving av Cefiderocol versus standardterapi for helsevesen og sykehuservervet gramnegativ blodstrømsinfeksjon: Studieprotokoll (GAME CHANGER-forsøket)
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Infeksjoner med antibiotikaresistente bakterier forårsaker en betydelig sykdomsbyrde over hele verden. Blodstrømsinfeksjoner kan oppstå fra en rekke kilder, er ofte påtruffet i klinisk praksis, og er assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet. Antibiotika som har aktivitet mot et bredt spekter av patogener er ofte foreslått i behandlingsretningslinjer for å dekke blodstrøminfeksjoner tilstrekkelig. Økende forekomst av resistens mot antibiotika som vanligvis brukes for infeksjon i blodet er problematisk og kan føre til at initial empirisk terapi ikke har aktivitet mot patogenet som er isolert. Hos pasienter med blodbaneinfeksjoner og sepsis, utsett til mottak av effektiv behandling er assosiert med økt dødelighet.
Økende forekomst av antibiotikaresistens i gramnegative organismer på grunn av tilstedeværelsen av beta-laktamaser med utvidet spektrum (ESBL), hyperproduksjon av AmpC-enzymer, karbapenemaser og andre mekanismer for resistens er identifisert i vanlige sykehus- og helsetilknyttede patogener, inkludert Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosaer og baumannii. Uvanlig kan gramnegative organismer som Klebsiella pneumoniae og, i tropiske områder som Sørøst-Asia og Nord-Australia, Burkholderia pseudomallei forårsake alvorlig samfunnservervet lungebetennelse som resulterer i blodstrøminfeksjon.
Cefiderocol (tidligere S-649266) er et nytt siderofor cefalosporinantibiotikum med en katekoldel på sidekjeden i 3 posisjoner. Katekolsidekjeden muliggjør binding av jernjernione, og det resulterende komplekset av cefiderokol og jernioner transporteres aktivt inn i bakterier via jernjerntransportsystemer med påfølgende ødeleggelse av celleveggsyntesen. Cefiderocol har vist seg å være potent in vitro mot et bredt spekter av gramnegative organismer, inkludert karbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) og multi-drug-resistente (MDR) P. aeruginosa og A. baumannii. Denne aktiviteten anses å skyldes ikke bare effektivt opptak via de aktive sideroforsystemene, men også den høye stabiliteten til cefiderokol mot karbapenemasehydrolyse. Begrensede in vitro-data tyder på at cefiderocol kan ha aktivitet mot B. pseudomallei.
Nyere kliniske data har vist at cefiderocol er effektivt ved kompliserte urinveisinfeksjoner, inkludert pasienter med samtidig bakteriemi. En studie som undersøker bruken av cefiderocol i setting av infeksjoner forårsaket av karbapenem-resistente organismer er for tiden i gang, og det samme er en studie av cefiderocol for sykehuservervet lungebetennelse (ClinicalTrials.gov NCT02714595 og NCT03032380). Gitt det brede spekteret av aktivitet mot gramnegative organismer, inkludert de med resistente fenotyper, kan cefiderocol være et ideelt middel for empirisk bruk i sammenheng med blodstrøminfeksjoner ervervet på sykehus eller i helsevesenet, men foreløpig har ingen kliniske studier undersøkt dette.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
New South Wales
-
Sydney, New South Wales, Australia
- Westmead Hospital
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Australia
- Princess Alexandra Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australia
- The Prince Charles Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australia
- Royal Brisbane and Womens Hospital
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australia
- Austin Hospital
-
-
-
-
-
Kuala Lumpur, Malaysia
- University of Malaya Medical Centre
-
-
Kelantan
-
Kubang Kerian, Kelantan, Malaysia
- Universiti Sains Malaysia
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore
- Singapore General Hospital
-
Singapore, Singapore
- Tan Tock Seng Hospital
-
Singapore, Singapore
- Changi General Hospital
-
Singapore, Singapore
- National University Hospital Singapore
-
-
-
-
-
Taichung, Taiwan
- Taichung Veterans General Hospital
-
Tainan, Taiwan
- National Cheng Kung University Hospital
-
Taipei, Taiwan
- Tri-Service General Hospital
-
Taoyuan, Taiwan
- Chang Gung Memorial Hospital
-
-
-
-
-
Bangkok, Thailand
- Siriraj Hospital
-
Bangkok, Thailand
- Ramathibodi Hospital
-
Khon Kaen, Thailand
- Khon Kaen University
-
-
-
-
-
Istanbul, Tyrkia
- Istanbul Medipol Üniversitesi
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Blodstrøminfeksjon med en gramnegativ organisme fra minst ett blodkulturuttak. Bakterieidentifikasjon til artsnivå vil bli utført ved bruk av standard laboratoriemetoder (f. MALDI-TOF) og følsomhetstesting (f.eks. Vitek2).
- Blodstrøminfeksjonen oppfyller kriteriene som sykehuservervet eller helserelatert infeksjon i henhold til følgende definisjoner
- 1a Sykehus ervervet - Blodstrøminfeksjon som oppstår mer enn 48 timer etter sykehusinnleggelse, vurdert som symptomer eller tegn på infeksjon som ikke er tilstede ved sykehusinnleggelse
- 1b Helsetjenester tilknyttet - Blodstrømsinfeksjon tilstede ved innleggelse på sykehus eller innen 48 timer etter innleggelse hos pasienter som oppfyller NOEN av følgende kriterier
- 2a Pasienten har et intravaskulært kateter/slange som er infeksjonskilden
- 2b gikk på sykehus eller hemodialyseklinikk eller mottok intravenøs kjemoterapi de siste 30 dagene
- 2c ble innlagt på et akuttsykehus i to eller flere dager i løpet av de foregående 90 dagene
- 2d bodde på et sykehjem eller langtidspleieinstitusjon
- 2e mottok intravenøs antibiotikabehandling hjemme, sårbehandling eller spesialisert sykepleie gjennom et helsevesen, familie eller venner; eller hadde selvadministrert intravenøs antibiotikabehandling i løpet av de 30 dagene før infeksjonen
- 1c ELLER pasient møter diagnosen samfunnservervet lungebetennelse der den isolerte gramnegative organismen anses eller er bevist å være årsaken til lungebetennelsen.
- Ikke mer enn 36 timer har gått siden den positive blodkulturinnsamlingen.
- Pasienten er 18 år og eldre (21 i Singapore)
- Pasienten eller godkjent fullmektig kan gi informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Refraktær sjokk eller komorbid tilstand slik at pasienten ikke forventes å overleve mer enn 7 dager
- Pasient med moderat til alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor et cefalosporin
- Pasient med Gram-positiv bakteriemi inkludert et signifikant Gram-positivt patogen (en Gram-positiv hudforurensning i ett sett med blodkulturer anses kanskje ikke som signifikant).
- Der blodbaneinfeksjonen antas å være relatert til et karkateter og kateteret ikke kan fjernes.
- Behandling er ikke med den hensikt å kurere infeksjonen (det vil si at palliativ behandling er en eksklusjon).
- Kjent graviditet eller amming.
- Pasienten får peritonealdialyse
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Cefiderocol
Deltakerne vil motta Cefiderocol 2 gram administrert intravenøst over 3 timer, hver 8. time i minimum 5 dager og maksimalt 14 dager.
|
2 gram intravenøst administrert over 3 timer hver 8. time i en periode på 5 til 14 dager (dosejustering er nødvendig basert på nyrefunksjon).
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: Beste tilgjengelige terapi (BAT)
BAT vil bli valgt av etterforskeren og administreres intravenøst i henhold til landsspesifikke retningslinjer.
|
Standard for omsorg ble bestemt av etterforskeren
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dødelighet ved 14 dager
Tidsramme: 14 dager etter randomiseringsdatoen
|
For å sammenligne 14-dagers dødelighet fra randomiseringsdagen for hvert regime (cefiderocol versus standardbehandling).
Dersom primærmålet oppfyller kriteriene for ikke-underlegenhet (med en margin på 10 % for forskjellen i proporsjoner), vil overlegenhet bli undersøkt.
|
14 dager etter randomiseringsdatoen
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dødelighet etter blodstrøminfeksjon av hvert regime på lengre tidspunkt
Tidsramme: 30 og 90 dager, fra dag for randomisering eller "dag 1"
|
Hvis en dødsdato registreres på eller før vår beregning av dag 14, vil deltakeren bli klassifisert som død, ellers ansett for å være i live.
Tilsvarende for dag 30.
Der det er mulig vil denne regelen også bli brukt for vitalstatus dag 90.
Hvis dag 90-oppfølgingen faktisk skjedde på dag 85 til 89 og deltakeren var i live, vil vi anta at deltakeren var i live på dag 90.
|
30 og 90 dager, fra dag for randomisering eller "dag 1"
|
|
Klinisk og mikrobiologisk svikt på dag 14
Tidsramme: Dag 14, fra dag for randomisering eller "dag 1"
|
Definert som sammensatt av:
SOFA-poengsummen vi vil beregne er en liten modifikasjon av den opprinnelige SOFA-poengsummen. Det vil bli brukt for ICU og ikke-ICU deltakere. Den eneste modifikasjonen er at den respiratoriske komponenten vil bli skåret som i den modifiserte SOFA:
|
Dag 14, fra dag for randomisering eller "dag 1"
|
|
Mikrobiologisk svikt dager 3 til 90 etter randomisering
Tidsramme: Dag 3 til og med dag 90
|
Definert som vekst i blodkulturer med samme GNB som indeksblodkulturen(e), fra dag 3 til dag 90.
|
Dag 3 til og med dag 90
|
|
Kolonisering eller infeksjon med meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), vankomycin-resistente enterokokker (VRE), karbapenem-resistente Gram-negative basiller eller Candida blodstrøminfeksjon.
Tidsramme: Dag 3 til og med dag 90
|
Definert som tilstedeværelsen av MRSA, VRE eller karbapenem-resistente gramnegative basiller (av en forskjellig art fra primær BSI-organisme) på kultur +/- molekylær test av kliniske prøver eller screening vattpinner, eller Candida arter dyrket i blodkulturer fra dag 3 til dag 90.
|
Dag 3 til og med dag 90
|
|
Clostridioides vanskeliggjør infeksjonsdager 3 til 90 etter randomisering.
Tidsramme: Dag 3 til og med dag 90
|
Definert som tilstedeværelse av en kompatibel klinisk sykdom med en positiv laboratorieavføringstest for C. difficile (i henhold til lokal diagnostisk protokoll/metode).
|
Dag 3 til og med dag 90
|
|
Forbedring i funksjonsstatus på dag 30 etter randomisering sammenlignet med baseline.
Tidsramme: Dag 30, fra dag for randomisering eller "dag 1"
|
Funksjonell status vil bli målt i henhold til en poengsum fra 0 (død) til 7 (utenfor sykehus, frisk, i stand til å fullføre daglige aktiviteter).
Denne poengsummen er basert på Functional Bloodstream Infection Score (FBIS) [McNamara et al.
Clin Microbiol Infect.
2020 Feb;26(2):257.e1-257].
|
Dag 30, fra dag for randomisering eller "dag 1"
|
|
Tid til utskrivning fra sykehus.
Tidsramme: Fra dag for randomisering eller "dag 1" til dag 90
|
Definert som dagen for første utskrivning i live (f.eks.
Dag 2 er dagen etter randomisering).
Men hvis en deltaker dør innen 3 dager etter første utskrivning fra sykehus, vil vi anse at deltakeren ikke har en utskrivning i live.
|
Fra dag for randomisering eller "dag 1" til dag 90
|
|
Behandlingsfremvoksende SAEs (alvorlige bivirkninger)
Tidsramme: Fra dag for randomisering eller "dag 1" til 5 dager etter avsluttet studiebehandling.
|
Definert som en alvorlig uønsket hendelse muligens, sannsynligvis eller definitivt knyttet til randomisert medikamentell behandling.
|
Fra dag for randomisering eller "dag 1" til 5 dager etter avsluttet studiebehandling.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: David Paterson, Professor, The Univeristy of Queensland
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- GAME CHANGER
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .