RCT Cefiderokol vs BAT w leczeniu Gram-ujemnego BSI (GAMECHANGER)

Infekcje bakteriami opornymi na antybiotyki powodują znaczne obciążenie chorobami na całym świecie. Zakażenia krwi mogą mieć różne źródła, są powszechnie spotykane w praktyce klinicznej i wiążą się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością. Antybiotyki, które mają działanie przeciwko szerokiemu spektrum patogenów, są często sugerowane w wytycznych dotyczących leczenia, aby odpowiednio pokryć infekcje krwi. Rosnące wskaźniki oporności na antybiotyki powszechnie stosowane w zakażeniach krwi są problematyczne i mogą prowadzić do tego, że początkowa terapia empiryczna nie będzie działać na wyizolowany patogen. U pacjentów z zakażeniami krwi i posocznicą opóźnienie do otrzymania skutecznej terapii wiąże się ze wzrostem śmiertelności.

Rosnące wskaźniki oporności na antybiotyki u organizmów Gram-ujemnych spowodowane obecnością beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (ESBL), nadmierną produkcją enzymów AmpC, karbapenemaz i innymi mechanizmami oporności są identyfikowane w powszechnych patogenach szpitalnych i związanych z opieką zdrowotną, w tym Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii. Niezbyt często organizmy Gram-ujemne, takie jak Klebsiella pneumoniae oraz, w obszarach tropikalnych, takich jak południowo-wschodnia Azja i północna Australia, Burkholderia pseudomallei, mogą powodować ciężkie pozaszpitalne zapalenie płuc prowadzące do zakażenia krwi.

Cefiderokol (wcześniej S-649266) to nowy antybiotyk sideroforowy cefalosporyny z ugrupowaniem katecholowym w 3-pozycyjnym łańcuchu bocznym. Łańcuch boczny katecholu umożliwia wiązanie jonów żelazowo-żelazowych, a powstały kompleks cefiderokolu i jonów żelaza jest aktywnie transportowany do bakterii przez układy transporterów żelaza żelazowego, co prowadzi do zniszczenia syntezy ściany komórkowej. Wykazano, że cefiderokol wykazuje silne działanie in vitro przeciwko wielu bakteriom Gram-ujemnym, w tym opornym na karbapenemy Enterobacteriaceae (CRE) i wielolekoopornym (MDR) P. aeruginosa i A. baumannii. Uważa się, że aktywność ta wynika nie tylko z wydajnego wychwytu przez aktywne układy sideroforów, ale także z wysokiej stabilności cefiderokolu wobec hydrolizy karbapenemazy. Ograniczone dane z badań in vitro sugerują, że cefiderokol może działać przeciwko B. pseudomallei.

Ostatnie dane kliniczne wykazały, że cefiderokol jest skuteczny w leczeniu powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym u pacjentów ze współistniejącą bakteriemią. Obecnie trwają badania oceniające zastosowanie cefiderokolu w leczeniu zakażeń wywołanych przez organizmy oporne na karbapenemy, podobnie jak badanie cefiderokolu w szpitalnym zapaleniu płuc (ClinicalTrials.gov NCT02714595 i NCT03032380). Biorąc pod uwagę szerokie spektrum działania przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym, w tym o fenotypach opornych, cefiderokol może być idealnym środkiem do stosowania empirycznego w leczeniu zakażeń krwi nabytych w szpitalu lub w placówkach służby zdrowia, ale jak dotąd nie przeprowadzono badań klinicznych