RCT Cefiderocol versus BAT voor de behandeling van gramnegatieve BSI (GAMECHANGER)
Door een onderzoeker gestuurde gerandomiseerde, gecontroleerde studie van cefiderocol versus standaardtherapie voor zorggerelateerde en in het ziekenhuis opgelopen gramnegatieve bloedbaaninfectie: onderzoeksprotocol (de GAME CHANGER-studie)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Infecties met antibioticaresistente bacteriën veroorzaken wereldwijd een aanzienlijke ziektelast. Bloedbaaninfecties kunnen uit verschillende bronnen voortkomen, komen vaak voor in de klinische praktijk en gaan gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Antibiotica die werkzaam zijn tegen een breed spectrum van ziekteverwekkers worden vaak voorgesteld in behandelingsrichtlijnen om bloedbaaninfecties adequaat te dekken. Toenemende mate van resistentie tegen antibiotica die gewoonlijk worden gebruikt voor bloedbaaninfectie zijn problematisch en kunnen ertoe leiden dat initiële empirische therapie geen activiteit heeft tegen de geïsoleerde ziekteverwekker. Bij patiënten met bloedbaaninfecties en sepsis, uitstellen totdat de ontvangst van effectieve therapie wordt geassocieerd met een toename van de mortaliteit.
Toenemende antibioticaresistentie bij gramnegatieve organismen als gevolg van de aanwezigheid van breedspectrum bètalactamasen (ESBL), hyperproductie van AmpC-enzymen, carbapenemasen en andere resistentiemechanismen worden geïdentificeerd in veelvoorkomende ziekenhuis- en gezondheidszorggerelateerde pathogenen, waaronder Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa en Acinetobacter baumannii. Soms kunnen Gram-negatieve organismen zoals Klebsiella pneumoniae en, in tropische gebieden zoals Zuidoost-Azië en Noord-Australië, Burkholderia pseudomallei ernstige buiten het ziekenhuis opgelopen longontsteking veroorzaken, resulterend in bloedbaaninfectie.
Cefiderocol (voorheen S-649266) is een nieuw siderofoor-cefalosporine-antibioticum met een catecholgroep op de zijketen met 3 posities. De catechol-zijketen maakt binding van ferri-ijzerionen mogelijk, en het resulterende complex van cefiderocol en ijzerionen wordt actief naar bacteriën getransporteerd via ferri-ijzertransportsystemen met daaropvolgende vernietiging van celwandsynthese. Van cefiderocol is aangetoond dat het in vitro krachtig is tegen een breed scala aan gramnegatieve organismen, waaronder carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) en multiresistente (MDR) P. aeruginosa en A. baumannii. Aangenomen wordt dat deze activiteit niet alleen het gevolg is van een efficiënte opname via de actieve siderofoorsystemen, maar ook van de hoge stabiliteit van cefiderocol tegen hydrolyse van carbapenemase. Beperkte in vitro gegevens suggereren dat cefiderocol werkzaam kan zijn tegen B. pseudomallei.
Recente klinische gegevens hebben aangetoond dat cefiderocol effectief is bij de behandeling van gecompliceerde urineweginfecties, waaronder patiënten met gelijktijdige bacteriëmie. Een onderzoek naar het gebruik van cefiderocol bij infecties veroorzaakt door carbapenem-resistente organismen is momenteel aan de gang, evenals een onderzoek naar cefiderocol voor in het ziekenhuis opgelopen longontsteking (ClinicalTrials.gov NCT02714595 en NCT03032380). Gezien het brede werkingsspectrum tegen Gram-negatieve organismen, inclusief die met resistente fenotypes, kan cefiderocol een ideaal middel zijn voor empirisch gebruik in de setting van bloedbaaninfecties opgelopen in het ziekenhuis of in de gezondheidszorg, maar tot nu toe is dit door geen enkele klinische studie onderzocht.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New South Wales
-
Sydney, New South Wales, Australië
- Westmead Hospital
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Australië
- Princess Alexandra Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australië
- The Prince Charles Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australië
- Royal Brisbane and Womens Hospital
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australië
- Austin Hospital
-
-
-
-
-
Istanbul, Kalkoen
- Istanbul Medipol Üniversitesi
-
-
-
-
-
Kuala Lumpur, Maleisië
- University of Malaya Medical Centre
-
-
Kelantan
-
Kubang Kerian, Kelantan, Maleisië
- Universiti Sains Malaysia
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore
- Singapore General Hospital
-
Singapore, Singapore
- Tan Tock Seng Hospital
-
Singapore, Singapore
- Changi General Hospital
-
Singapore, Singapore
- National University Hospital Singapore
-
-
-
-
-
Taichung, Taiwan
- Taichung Veterans General Hospital
-
Tainan, Taiwan
- National Cheng Kung University Hospital
-
Taipei, Taiwan
- Tri-Service General Hospital
-
Taoyuan, Taiwan
- Chang Gung Memorial Hospital
-
-
-
-
-
Bangkok, Thailand
- Siriraj Hospital
-
Bangkok, Thailand
- Ramathibodi Hospital
-
Khon Kaen, Thailand
- Khon Kaen University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Bloedbaaninfectie met een Gram-negatief organisme uit ten minste één bloedkweek. Bacteriële identificatie tot op soortniveau zal worden uitgevoerd met behulp van standaard laboratoriummethoden (bijv. MALDI-TOF) en gevoeligheidstesten (bijv. Vitek2).
- De bloedbaaninfectie voldoet aan de criteria als ziekenhuisinfectie of zorggerelateerde infectie volgens de volgende definities
- 1a In het ziekenhuis opgelopen - Bloedbaaninfectie die meer dan 48 uur na ziekenhuisopname optreedt, beoordeeld als symptomen of tekenen van infectie niet aanwezig op het moment van ziekenhuisopname
- 1b Gezondheidszorg gerelateerd - Bloedbaaninfectie aanwezig bij ziekenhuisopname of binnen 48 uur na opname bij patiënten die voldoen aan EEN van de volgende criteria
- 2a Patiënt heeft een intravasculaire katheter/lijn die de infectiebron is
- 2b In de afgelopen 30 dagen een ziekenhuis of hemodialysekliniek bezocht of intraveneuze chemotherapie gekregen
- 2c zijn in de afgelopen 90 dagen gedurende twee of meer dagen in een ziekenhuis voor acute zorg opgenomen
- 2d woonde in een verpleeghuis of instelling voor langdurige zorg
- 2e intraveneuze antibioticatherapie thuis, wondzorg of gespecialiseerde verpleegkundige zorg gekregen via een zorginstelling, familie of vrienden; of in de 30 dagen voorafgaand aan de infectie een zelf toegediende intraveneuze antibiotische medische therapie heeft gehad
- 1c OK-patiënt voldoet aan de diagnose van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie waarbij het geïsoleerde Gram-negatieve organisme wordt beschouwd of bewezen de veroorzaker van de pneumonie is.
- Er zijn niet meer dan 36 uur verstreken sinds de positieve bloedkweekafname.
- Patiënt is 18 jaar en ouder (21 in Singapore)
- De patiënt of goedgekeurde gevolmachtigde kan geïnformeerde toestemming geven.
Uitsluitingscriteria:
- Refractaire shock of comorbide aandoening zodanig dat de patiënt naar verwachting niet langer dan 7 dagen zal overleven
- Patiënt met een voorgeschiedenis van matige tot ernstige overgevoeligheidsreactie op een cefalosporine
- Patiënt met Gram-positieve bacteriëmie waaronder een significante Gram-positieve ziekteverwekker (een Gram-positieve huidverontreiniging in één set bloedkweken wordt mogelijk niet als significant beschouwd).
- Waar wordt aangenomen dat de bloedbaaninfectie verband houdt met een vasculaire katheter en de katheter niet kan worden verwijderd.
- De behandeling is niet bedoeld om de infectie te genezen (palliatieve zorg is een uitsluiting).
- Bekende zwangerschap of borstvoeding.
- Patiënt ondergaat peritoneale dialyse
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cefiderocol
Deelnemers krijgen Cefiderocol 2 gram intraveneus toegediend gedurende 3 uur, elke 8 uur gedurende minimaal 5 dagen en maximaal 14 dagen.
|
2 gram intraveneus toegediend gedurende 3 uur, elke 8 uur gedurende een periode van 5 tot 14 dagen (aanpassing van de dosering is noodzakelijk op basis van de nierfunctie).
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Beste beschikbare therapie (BAT)
BAT wordt door de onderzoeker gekozen en intraveneus toegediend volgens landspecifieke richtlijnen.
|
De zorgstandaard werd bepaald door de onderzoeker
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Sterfte na 14 dagen
Tijdsspanne: 14 dagen na de datum van randomisatie
|
Om de 14-daagse mortaliteit te vergelijken vanaf de dag van randomisatie van elk regime (cefiderocol versus standaardbehandeling).
Indien het hoofddoel voldoet aan de criteria voor non-inferioriteit (met een marge van 10% voor het verschil in verhoudingen), wordt gekeken naar superioriteit.
|
14 dagen na de datum van randomisatie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Sterfte na bloedstroominfectie van elk regime op langere tijdstippen
Tijdsspanne: 30 en 90 dagen, vanaf de dag van randomisatie of "dag 1"
|
Als er een overlijdensdatum wordt geregistreerd op of vóór onze berekening van Dag 14, wordt de deelnemer als dood beschouwd, anders wordt hij als levend beschouwd.
Hetzelfde geldt voor dag 30.
Waar mogelijk zal deze regel ook worden toegepast op de vitale status op dag 90.
Als de follow-up op dag 90 daadwerkelijk plaatsvond op dag 85 tot en met 89 en de deelnemer nog leefde, gaan we ervan uit dat de deelnemer op dag 90 nog leefde.
|
30 en 90 dagen, vanaf de dag van randomisatie of "dag 1"
|
|
Klinisch en microbiologisch falen op dag 14
Tijdsspanne: Dag 14, vanaf de dag van randomisatie of "dag 1"
|
Gedefinieerd als samenstelling van:
De SOFA-score die we zullen berekenen is een kleine wijziging van de oorspronkelijke SOFA-score. Het zal worden gebruikt voor ICU- en niet-ICU-deelnemers. De enige wijziging is dat de ademhalingscomponent wordt gescoord zoals in de aangepaste SOFA:
|
Dag 14, vanaf de dag van randomisatie of "dag 1"
|
|
Microbiologisch falen dagen 3 tot 90 na randomisatie
Tijdsspanne: Dag 3 tot en met dag 90
|
Gedefinieerd als groei in bloedkweken van dezelfde GNB als de indexbloedkweken, van dag 3 tot en met dag 90.
|
Dag 3 tot en met dag 90
|
|
Kolonisatie of infectie met methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycine-resistente enterokokken (VRE), carbapenem-resistente gramnegatieve bacillen of Candida-bloedbaaninfectie.
Tijdsspanne: Dag 3 tot en met dag 90
|
Gedefinieerd als de aanwezigheid van MRSA-, VRE- of carbapenem-resistente gramnegatieve bacillen (van een andere soort uit het primaire BSI-organisme) op kweek +/- moleculaire test van klinische monsters of screeningswabs, of Candida-soorten gekweekt in bloedkweken vanaf dag 3 tot dag 90.
|
Dag 3 tot en met dag 90
|
|
Clostridioides moeilijke infectie dagen 3 tot 90 na randomisatie.
Tijdsspanne: Dag 3 tot en met dag 90
|
Gedefinieerd als de aanwezigheid van een compatibele klinische ziekte met een positieve laboratoriumontlastingstest voor C. difficile (volgens lokaal diagnostisch protocol/methode).
|
Dag 3 tot en met dag 90
|
|
Verbetering van de functionele status op dag 30 na randomisatie vergeleken met baseline.
Tijdsspanne: Dag 30, vanaf de dag van randomisatie of "dag 1"
|
De functionele status wordt gemeten aan de hand van een score variërend van 0 (dood) tot 7 (uit het ziekenhuis, gezond, in staat om dagelijkse activiteiten te voltooien).
Deze score is gebaseerd op de Functional Bloodstream Infection Score (FBIS) [McNamara et al.
Clin Microbiol Infecteren.
2020 februari;26(2):257.e1-257].
|
Dag 30, vanaf de dag van randomisatie of "dag 1"
|
|
Tijd voor ontslag uit het ziekenhuis.
Tijdsspanne: Vanaf de dag van randomisatie of "dag 1" tot en met dag 90
|
Gedefinieerd als de dag van eerste levend ontslag (bijv.
Dag 2 is de dag na randomisatie).
Als een deelnemer echter binnen de drie dagen na het eerste ontslag uit het ziekenhuis overlijdt, gaan we ervan uit dat die deelnemer niet levend wordt ontslagen.
|
Vanaf de dag van randomisatie of "dag 1" tot en met dag 90
|
|
Tijdens de behandeling optredende SAE’s (ernstige bijwerkingen)
Tijdsspanne: Vanaf de dag van randomisatie of "dag 1" tot en met 5 dagen na het einde van de onderzoeksbehandeling.
|
Gedefinieerd als een ernstige bijwerking die mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houdt met de gerandomiseerde behandeling met geneesmiddelen.
|
Vanaf de dag van randomisatie of "dag 1" tot en met 5 dagen na het einde van de onderzoeksbehandeling.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: David Paterson, Professor, The Univeristy of Queensland
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- GAME CHANGER
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .