RCT Cefiderocol vs BAT para Tratamento de BSI Gram Negativa (GAMECHANGER)
Ensaio controlado randomizado conduzido por investigador de cefiderocol versus terapia padrão para infecção da corrente sanguínea gram-negativa adquirida em hospitais e associada à assistência médica: protocolo do estudo (o estudo GAME CHANGER)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As infecções por bactérias resistentes a antibióticos causam uma carga significativa de doenças em todo o mundo. As infecções da corrente sanguínea podem surgir de várias fontes, são comumente encontradas na prática clínica e estão associadas a morbidade e mortalidade significativas. Os antibióticos que têm atividade contra um amplo espectro de patógenos são comumente sugeridos nas diretrizes de tratamento para cobrir adequadamente as infecções da corrente sanguínea. Taxas crescentes de resistência aos antibióticos comumente usados para infecção da corrente sanguínea são problemáticas e podem levar à terapia empírica inicial não tendo atividade contra o patógeno isolado. Em pacientes com infecções da corrente sanguínea e sepse, o atraso até o recebimento de uma terapia eficaz está associado a um aumento da mortalidade.
Taxas crescentes de resistência a antibióticos em organismos Gram-negativos devido à presença de beta lactamases de espectro estendido (ESBL), hiperprodução de enzimas AmpC, carbapenemases e outros mecanismos de resistência são identificados em patógenos comuns associados a hospitais e cuidados de saúde, incluindo Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii. Raramente, organismos Gram-negativos como Klebsiella pneumoniae e, em áreas tropicais como sudeste da Ásia e norte da Austrália, Burkholderia pseudomallei podem causar pneumonia grave adquirida na comunidade, resultando em infecção da corrente sanguínea.
Cefiderocol (anteriormente S-649266) é um novo antibiótico sideróforo cefalosporina com uma porção de catecol na cadeia lateral de 3 posições. A cadeia lateral do catecol permite a ligação do íon de ferro férrico, e o complexo resultante de cefiderocol e íons de ferro é ativamente transportado para as bactérias por meio de sistemas transportadores de ferro férrico com subsequente destruição da síntese da parede celular. Cefiderocol demonstrou ser potente in vitro contra uma ampla gama de organismos Gram-negativos, incluindo Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem (CRE) e P. aeruginosa e A. baumannii resistentes a múltiplas drogas (MDR). Considera-se que esta atividade se deve não apenas à absorção eficiente por meio dos sistemas sideróforos ativos, mas também à alta estabilidade do cefiderocol contra a hidrólise da carbapenemase. Dados in vitro limitados sugerem que o cefiderocol pode ter atividade contra B. pseudomallei.
Dados clínicos recentes demonstraram que o cefiderocol é eficaz no tratamento de infecções complicadas do trato urinário, incluindo pacientes com bacteremia concomitante. Um estudo examinando o uso de cefiderocol no cenário de infecções causadas por organismos resistentes a carbapenem está atualmente em andamento, assim como um estudo de cefiderocol para pneumonia adquirida em hospital (ClinicalTrials.gov NCT02714595 e NCT03032380). Dado o amplo espectro de atividade contra organismos Gram-negativos, incluindo aqueles com fenótipos resistentes, o cefiderocol pode ser um agente ideal para uso empírico no cenário de infecções da corrente sanguínea adquiridas no ambiente hospitalar ou de saúde, mas ainda nenhum ensaio clínico examinou isso
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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New South Wales
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Sydney, New South Wales, Austrália
- Westmead Hospital
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Austrália
- Princess Alexandra Hospital
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Brisbane, Queensland, Austrália
- The Prince Charles Hospital
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Brisbane, Queensland, Austrália
- Royal Brisbane and Womens Hospital
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Austrália
- Austin Hospital
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Singapore, Cingapura
- Singapore General Hospital
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Singapore, Cingapura
- Tan Tock Seng Hospital
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Singapore, Cingapura
- Changi General Hospital
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Singapore, Cingapura
- National University Hospital Singapore
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Kuala Lumpur, Malásia
- University of Malaya Medical Centre
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Kelantan
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Kubang Kerian, Kelantan, Malásia
- Universiti Sains Malaysia
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Istanbul, Peru
- Istanbul Medipol Üniversitesi
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Bangkok, Tailândia
- Siriraj Hospital
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Bangkok, Tailândia
- Ramathibodi Hospital
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Khon Kaen, Tailândia
- Khon Kaen University
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Taichung, Taiwan
- Taichung Veterans General Hospital
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Tainan, Taiwan
- National Cheng Kung University Hospital
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Taipei, Taiwan
- Tri-Service General Hospital
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Taoyuan, Taiwan
- Chang Gung Memorial Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Infecção da corrente sanguínea com um organismo Gram-negativo de pelo menos uma coleta de hemocultura. A identificação bacteriana ao nível da espécie será realizada usando métodos laboratoriais padrão (por exemplo, MALDI-TOF) e testes de suscetibilidade (por exemplo, Vitek2).
- A infecção da corrente sanguínea preenche os critérios como infecção hospitalar ou infecção associada à assistência à saúde de acordo com as seguintes definições
- 1a Adquirida no hospital - Infecção da corrente sanguínea ocorrendo mais de 48 horas após a admissão hospitalar, avaliada como sintomas ou sinais de infecção não presentes no momento da admissão hospitalar
- 1b Associada aos cuidados de saúde - Infecção da corrente sanguínea presente na internação ou dentro de 48 horas após a internação em pacientes que preenchem QUALQUER dos seguintes critérios
- 2a O paciente tem um cateter/linha intravascular que é a fonte da infecção
- 2b Frequentou um hospital ou clínica de hemodiálise ou recebeu quimioterapia intravenosa nos últimos 30 dias
- 2c foram hospitalizados em um hospital de cuidados intensivos por dois ou mais dias nos últimos 90 dias
- 2d residia em uma casa de repouso ou instituição de cuidados prolongados
- 2e recebeu antibioticoterapia intravenosa em casa, tratamento de feridas ou cuidados de enfermagem especializados por meio de uma agência de saúde, família ou amigos; ou auto-administrado antibiótico intravenoso nos 30 dias anteriores à infecção
- 1c OU o paciente atende ao diagnóstico de pneumonia adquirida na comunidade, onde o organismo Gram-negativo isolado é considerado ou comprovado como o agente causador da pneumonia.
- Não se passaram mais de 36 horas desde a coleta de hemocultura positiva.
- O paciente tem 18 anos ou mais (21 em Cingapura)
- O paciente ou procurador aprovado é capaz de fornecer consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Choque refratário ou condição comórbida em que o paciente não espera sobreviver mais de 7 dias
- Paciente com história de reação de hipersensibilidade moderada a grave a uma cefalosporina
- Paciente com bacteremia Gram-positiva, incluindo um patógeno Gram-positivo significativo (um contaminante Gram-positivo da pele em um conjunto de hemoculturas pode não ser considerado significativo).
- Onde se pensa que a infecção da corrente sanguínea está relacionada a um cateter vascular e o cateter não pode ser removido.
- O tratamento não visa curar a infecção (ou seja, os cuidados paliativos são uma exclusão).
- Gravidez conhecida ou amamentação.
- O paciente está recebendo diálise peritoneal
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Cefiderocol
Os participantes receberão Cefiderocol 2 gramas administrado por via intravenosa durante 3 horas, a cada 8 horas por um mínimo de 5 dias e um máximo de 14 dias.
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2 gramas administrados por via intravenosa durante 3 horas a cada 8 horas por um período de 5 a 14 dias (é necessário ajuste de dose com base na função renal).
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Melhor Terapia Disponível (BAT)
O BAT será escolhido pelo investigador e administrado por via intravenosa de acordo com as diretrizes específicas do país.
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O padrão de atendimento foi determinado pelo investigador
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mortalidade aos 14 dias
Prazo: 14 dias após a data da randomização
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Para comparar a mortalidade em 14 dias a partir do dia da randomização de cada regime (cefiderocol versus terapia padrão).
Se o objetivo primário atender aos critérios de não inferioridade (com margem de 10% para diferença de proporções), será examinada a superioridade.
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14 dias após a data da randomização
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mortalidade após infecção da corrente sanguínea de cada regime em pontos de tempo mais longos
Prazo: 30 e 90 dias, a partir do dia da randomização ou "dia 1"
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Se a data do falecimento for registrada no dia 14 ou antes do nosso cálculo, o participante será classificado como morto, caso contrário, considerado vivo.
Semelhante para o dia 30.
Sempre que possível, esta regra também será aplicada ao status vital do Dia 90.
Se o acompanhamento do Dia 90 realmente ocorreu nos dias 85 a 89 e o participante estava vivo, assumiremos que o participante estava vivo no dia 90.
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30 e 90 dias, a partir do dia da randomização ou "dia 1"
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Falha clínica e microbiológica no dia 14
Prazo: Dia 14, a partir do dia da randomização ou “dia 1”
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Definido como composto de:
A pontuação SOFA que calcularemos é uma ligeira modificação da pontuação SOFA original. Será usado para participantes de UTI e não-UTI. A única modificação é que o componente respiratório será pontuado como no SOFA modificado:
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Dia 14, a partir do dia da randomização ou “dia 1”
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Falha microbiológica dias 3 a 90 após a randomização
Prazo: Dia 3 até o dia 90
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Definido como crescimento em hemoculturas do mesmo BGN que a(s) hemocultura(s) índice(s), do dia 3 até o dia 90.
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Dia 3 até o dia 90
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Colonização ou infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), enterococos resistentes à vancomicina (VRE), bacilos Gram-negativos resistentes a carbapenem ou infecção da corrente sanguínea por Candida.
Prazo: Dia 3 até o dia 90
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Definido como a presença de MRSA, VRE ou bacilos Gram-negativos resistentes a carbapenêmicos (de uma espécie diferente do organismo BSI primário) em cultura +/- teste molecular de amostras clínicas ou esfregaços de triagem, ou espécies de Candida cultivadas em hemoculturas a partir do dia 3 até o dia 90.
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Dia 3 até o dia 90
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Infecção difícil por Clostridioides dias 3 a 90 após a randomização.
Prazo: Dia 3 até o dia 90
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Definido como presença de uma doença clínica compatível com teste laboratorial de fezes positivo para C. difficile (conforme protocolo/método de diagnóstico local).
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Dia 3 até o dia 90
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Melhoria no estado funcional no dia 30 após a randomização em comparação com a linha de base.
Prazo: Dia 30, a partir do dia da randomização ou “dia 1”
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O estado funcional será medido de acordo com uma pontuação que varia de 0 (morto) a 7 (fora do hospital, saudável, capaz de realizar atividades diárias).
Esta pontuação é baseada na Pontuação Funcional de Infecção da Corrente Sanguínea (FBIS) [McNamara et al.
Clin Microbiol Infect.
2020 fevereiro;26(2):257.e1-257].
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Dia 30, a partir do dia da randomização ou “dia 1”
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Hora da alta hospitalar.
Prazo: Desde o dia da randomização ou "dia 1" até o dia 90
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Definido como o dia da primeira alta com vida (ex.
O dia 2 é o dia após a randomização).
No entanto, se um participante falecer nos 3 dias seguintes à primeira alta hospitalar, consideraremos esse participante como não tendo alta com vida.
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Desde o dia da randomização ou "dia 1" até o dia 90
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EAGs emergentes do tratamento (eventos adversos graves)
Prazo: Desde o dia da randomização ou "dia 1" até 5 dias após o final do tratamento do estudo.
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Definido como um evento adverso grave, possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionado ao tratamento medicamentoso randomizado.
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Desde o dia da randomização ou "dia 1" até 5 dias após o final do tratamento do estudo.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David Paterson, Professor, The Univeristy of Queensland
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GAME CHANGER
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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