新辅助化疗联合立体定向放疗对原发肿瘤 +/- Durvalumab、+/- Oleclumab 治疗 Luminal B 乳腺癌： (Neo-CheckRay)

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 女性
• ECOG 体能状态 ≤ 1
• 体重≥35公斤

• 根据更新的美国临床肿瘤学会 (ASCO) - 美国病理学家学会 (CAP) 指南，根据当地检测对雌激素受体阳性和 HER2 阴性的浸润性乳腺癌进行组织学诊断 -ER 阳性定义为具有免疫组织化学(IHC) 1% 或以上和/或 Allred 评分 3 或以上

  • HER2 阴性定义为 IHC 为 0 或 1+，无 ISH 或 IHC 2+ 且 ISH 未扩增且比率小于 2.0，如果报告，平均 HER2 拷贝数 < 4 个信号/细胞或 ISH 未扩增且比率小于低于 2.0，如果报告，平均 HER2 拷贝数 < 4 个信号/细胞 [无 IHC]；注意：IHC 3+ 始终被视为 HER2 阳性，与 ISH 结果无关。
• 同意进行与新研究相关的活检以提供组织样本
• 根据集中测试确认的 Mammaprint 基因组高风险评分。 Mammaprint 将仅针对增殖指数 Ki67 ≥ 15% 或组织学 3 级肿瘤的管腔 B 型乳腺肿瘤进行测试。 （测试将在筛选期间进行）。如果 MammaPrint 测试返回无法评估的结果或技术上不可能，应尽快联系赞助商讨论相关患者的纳入。 在某些特定的医疗条件和乳腺癌疾病特征下，申办者的医疗团队可以接受站点继续对患者进行筛选过程。 在登记的患者中，最多有 5% 的 Mammaprint 结果无法评估。

• 肿瘤大小：

  - 如果受试者为 cN0：肿瘤大小 ≥ 2 cm，由 MRI 成像确定。

  • 如果受试者是 cN1、cN2 或 cN3：根据 MRI 成像确定的肿瘤大小 ≥ 1.5 cm。
• 允许多灶性、多中心单侧或双侧乳腺腺癌肿瘤，前提是根据当地测试所有病灶均为 ER+/HER2-，并且所有病灶都能够在规定的剂量限制内接受 SBRT 治疗。 对于双侧、多病灶或多中心疾病，选择用于治疗前活检的部位应与符合资格标准的最大可测量疾病部位相对应。 应收集肿瘤活检部位的位置（偏侧、象限、距乳头的位置和引导活检的影像学类型）。
• 首次给药前 2 周内的血清妊娠试验（对于有生育能力的受试者）呈阴性。
• 有生育能力的女性必须同意在筛选期间、研究过程中以及最后一次研究治疗给药后至少 12 个月内使用 1 种高效避孕方法。 强烈建议女性受试者的男性伴侣在此期间也使用男用避孕套和杀精子剂。

• 足够的骨髓功能定义如下：

  - 中性粒细胞绝对计数≥1500/µL，即 1.5x10^9/L

  - 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL

  - 血小板≥100000/µL，即 100x10^9/L

• 足够的肝功能定义如下：

  • 血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN。 如果已知吉尔伯特综合症，则允许 ≤ 3 x UNL
  • AST (SGOT) ≤ 3.0 x ULN
  • ALT (SGPT) ≤ 3.0 x ULN

• 足够的肾功能定义如下：

  • 肌酐≤ 1.5 x UNL 或 eGFR ≥ 40ml/min/1.73m²

• 足够的凝血功能定义如下：

  • 国际标准化比率 (INR) ≤ 1.5 x ULN，除非只要 INR 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 在抗凝剂的预期使用治疗范围内，受试者正在接受抗凝治疗
• 在随机分配前 21 天内完成所有必要的筛选程序。
• 愿意为免疫监测和转化研究活动提供组织和血液样本
• 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。 如果在筛选开始前 6 个月内完成，则接受常规进行的 LVEF。
• 在任何研究相关程序之前获得的签署知情同意书 (ICF)。

仅针对 II 期的纳入标准（所有 II 期受试者）：

• 为中央PD-L1 IHC 评估提供的肿瘤样本。 （在筛选期间进行的测试）。

仅适用于法国的纳入标准（所有安全磨合和第二阶段受试者）：

• 隶属于法国社会保障体系（仅适用于在法国接受治疗的受试者）

排除标准：

• 孕妇和/或哺乳期妇女。
• 受试者有严重的医学、神经精神病学、药物滥用或手术状况，目前不受治疗控制，在主要研究者看来，这可能会干扰研究的完成。
• TNM 分期 cT4 乳腺癌，包括炎性乳腺癌
• 存在任何远处转移
• 紫杉醇、多柔比星或环磷酰胺治疗的禁忌症，或已知对任何测试物质或任何赋形剂（例如化疗或免疫治疗制剂）过敏。 已知对对乙酰氨基酚/扑热息痛、苯海拉明或等效抗组胺药敏感的受试者的禁忌症（这是用 oleclumab 治疗的禁忌症）。
• 以前已知的放射治疗禁忌症，例如与 DNA 修复障碍相关的罕见遗传病，例如共济失调毛细血管扩张症 (A-T)、奈梅亨断裂综合征 (NBS) 和范可尼贫血。
• 在过去 3 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病（包括炎症性肠病、乳糜泻、韦格纳肉芽肿病）。 注意：不排除患有儿童特应性或哮喘、白癜风、脱发、Grave 病、桥本氏甲状腺炎或不需要全身治疗（过去 2 年内）的牛皮癣的受试者
• 既往恶性肿瘤在过去 5 年内处于活动状态，但被认为已治愈且研究者认为复发风险较低的局部癌症除外。 例子包括基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或宫颈或乳房原位癌
• 活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。

• 活动性感染包括：

  • 结核病 (TB)（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）
  • 乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。
  • 丙型肝炎。仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格。
• 重大心血管疾病，如纽约心脏协会心脏病（II 级或更高级别）、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作或过去 3 个月内的中风、不稳定心律失常和/或不稳定心绞痛
• 需要当前全身抗凝的医疗状况，或先天性高凝状态的病史。 如果凝血酶原时间在正常机构范围内，则每天服用剂量 < 325 mg 的阿司匹林的受试者符合条件。 允许使用局部抗凝剂进行端口维护。
• 在预定的第一剂研究治疗（oleclumab）之前的过去 12 个月内有静脉血栓形成史的受试者。
• 1 型糖尿病或控制不佳的 2 型糖尿病定义为筛查血红蛋白 A1C ≥ 8 % 或空腹血糖 ≥ 160 mg/dL（或 8.8 mmol/L）
• 在计划开始研究治疗后 30 天内接种任何活（减毒）疫苗。
• 在计划的研究治疗开始后 30 天内使用过全身免疫抑制药物（不包括皮质类固醇）。
• 对同侧乳房进行过放射治疗。
• 先前的免疫治疗，包括肿瘤疫苗、细胞因子、抗 CTLA4、PD-1/PD-L1，包括 durvalumab、阻断剂或类似药物。
• 同时使用其他研究药物
• 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级。 与研究医师协商后，将根据个案评估具有 ≥ 2 级神经病变的受试者。 只有在与研究医师协商后，才可以包括具有不可逆毒性的受试者，这些受试者不会被合理地预期会因使用 durvalumab 或 oleclumab 的治疗而加剧。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害受试者提供书面知情同意书的能力。
• 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者参加试验的最佳利益治疗研究者的意见。
• 先前的器官移植
• 有尿流出道梗阻的受试者

排除标准仅适用于法国

• 根据CSP 第L.1121-6 条的弱势群体，根据CSP 第L.1121-8 条受法律保护或无法表达同意的成年人。