Chimiothérapie néo-adjuvante associée à une radiothérapie corporelle stéréotaxique sur la tumeur primaire +/- Durvalumab, +/- Oleclumab dans le cancer du sein Luminal B : (Neo-CheckRay)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans
• Femme
• Statut de performance ECOG ≤ 1
• Poids ≥ 35 kg

• Diagnostic histologique d'un adénocarcinome mammaire invasif positif pour les récepteurs d'œstrogènes et HER2-négatif selon les directives mises à jour de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) selon les tests locaux -ER-positif est défini comme ayant une immunohistochimie (IHC) de 1 % ou plus et/ou et score Allred de 3 ou plus

  • HER2 négatif est défini comme ayant un IHC de 0 ou 1+ sans ISH OU IHC 2+ et ISH non amplifié avec un rapport inférieur à 2,0 et si signalé, un nombre moyen de copies HER2 < 4 signaux/cellules OU ISH non amplifié avec un rapport inférieur supérieur à 2,0 et si signalé, nombre moyen de copies HER2 < 4 signaux/cellules [sans IHC] ; remarque : un IHC de 3+ est toujours considéré comme HER2 positif, indépendamment du résultat ISH.
• Accord pour effectuer de nouvelles biopsies liées à l'étude afin de fournir des échantillons de tissus
• Score génomique à haut risque Mammaprint confirmé selon les tests centralisés. Mammaprint ne sera testé que pour les tumeurs du sein luminal B avec soit un indice de prolifération Ki67 ≥ 15 %, soit des tumeurs de grade histologique 3. (Test à faire pendant la période de dépistage). Dans le cas où le test MammaPrint donne un résultat non évaluable ou est techniquement impossible, le promoteur doit être contacté dès que possible pour discuter de l'inclusion du patient concerné. Sous certaines conditions médicales spécifiques et caractéristiques de la maladie du cancer du sein, l'équipe médicale du promoteur peut accepter que le site poursuive le processus de dépistage de la patiente. Il y aura un maximum de 5 % de résultats Mammaprint non évaluables parmi les patients inscrits.

• Taille de la tumeur :

  - Si le sujet est cN0 : taille de la tumeur ≥ 2 cm, déterminée par imagerie IRM.

  • Si le sujet est cN1, cN2 ou cN3 : taille de la tumeur ≥ 1,5 cm, déterminée par imagerie IRM.
• Les tumeurs adénocarcinomes mammaires multifocales, multicentriques unilatérales ou bilatérales sont autorisées à condition que tous les foyers soient ER+/HER2- selon les tests locaux et que tous les foyers puissent recevoir un traitement SBRT dans les limites dosimétriques définies. Pour les maladies bilatérales, multifocales ou multicentriques, le site sélectionné pour la biopsie avant le traitement doit correspondre au site de la plus grande maladie mesurable répondant aux critères d'éligibilité. L'emplacement du site de biopsie tumorale (latéralité, quadrant, position par rapport au mamelon et type de modalité d'imagerie pour guider la biopsie) doit être recueilli.
• Test de grossesse sérique (pour les sujets en âge de procréer) négatif dans les 2 semaines précédant la première dose d'administration de l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 1 méthode de contraception hautement efficace pendant la période de dépistage, au cours de l'étude et au moins 12 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. il est fortement recommandé au partenaire masculin d'un sujet féminin d'utiliser également un préservatif masculin plus un spermicide pendant toute cette période.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

  - Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/µL, c'est-à-dire 1,5x10^9/L

  - Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

  - Plaquettes ≥100000/µL, soit 100x10^9/L

• Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN. En cas de syndrome de Gilbert connu ≤ 3 x UNL est autorisé
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x LSN
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x LSN

• Fonction rénale adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Créatinine ≤ 1,5 x UNL ou DFGe ≥ 40 ml/min/1,73 m²

• Fonction coagulante adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que l'INR et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Achèvement de toutes les procédures de dépistage nécessaires dans les 21 jours précédant la randomisation.
• Volonté de fournir des échantillons de tissus et de sang pour les activités d'immuno-surveillance et de recherche translationnelle
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %. La FEVG effectuée en routine est acceptée si elle est effectuée dans les 6 mois précédant le début du dépistage.
• Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé obtenu avant toute procédure liée à l'étude.

Critère d'inclusion pour la phase II uniquement (tous les sujets de phase II) :

• Échantillon de tumeur fourni pour l'évaluation centrale de l'IHC PD-L1. (Test effectué pendant la période de dépistage).

Critère d'inclusion applicable à la FRANCE uniquement (tout rodage de sécurité et sujet phase II) :

• Affilié à la Sécurité sociale française (applicable uniquement aux sujets traités en France)

Critère d'exclusion:

• Femmes enceintes et/ou allaitantes.
• - Sujet présentant une condition médicale, neuropsychiatrique, toxicomanie ou chirurgicale importante, actuellement non contrôlée par un traitement, qui, de l'avis de l'investigateur principal, peut interférer avec l'achèvement de l'étude.
• Cancer du sein de stade TNM cT4, y compris cancer du sein inflammatoire
• Présence de toute métastase à distance
• Contre-indication au traitement par paclitaxel, doxorubicine ou cyclophosphamide, ou allergie connue à toute substance testée ou tout excipient (par exemple, formulations de chimiothérapie ou d'immunothérapie). Contre-indication chez les sujets ayant une sensibilité connue à l'acétaminophène/paracétamol, diphenhydramine ou antihistaminique équivalent (il s'agit d'une contre-indication au traitement par oleclumab).
• Contre-indications antérieurement connues pour le traitement par radiothérapie telles que les maladies génétiques rares associées aux troubles de la réparation de l'ADN telles que l'ataxie-télangiectasie (A-T), le syndrome de rupture de Nijmegen (NBS) et l'anémie de Fanconi.
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée (y compris maladie intestinale inflammatoire, maladie cœliaque, granulomatose de Wegner) au cours des 3 dernières années. REMARQUE : les sujets souffrant d'atopie ou d'asthme infantile, de vitiligo, d'alopécie, de maladie de Grave, de thyroïdite de Hashimoto ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus
• Malignité antérieure active au cours des 5 années précédentes, à l'exception des cancers localisés qui sont considérés comme guéris et qui, de l'avis de l'investigateur, présentent un faible risque de récidive. Les exemples incluent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
• Antécédents connus ou signes de pneumonie active non infectieuse.

• Infection active comprenant :

  • Tuberculose (TB) (évaluation clinique qui comprend les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et les tests de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale)
  • Hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)). Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
  • Hépatite C. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Maladie cardiovasculaire grave, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral au cours des 3 mois précédents, arythmies instables et/ou angor instable
• Condition médicale nécessitant une anticoagulation systémique actuelle ou antécédents d'hypercoagulabilité congénitale. Les sujets prenant de l'aspirine à des doses < 325 mg par jour sont éligibles à condition que le temps de prothrombine se situe dans la plage institutionnelle de la normale. L'utilisation d'anticoagulation locale pour l'entretien du port est autorisée.
• Sujets ayant des antécédents de thrombose veineuse au cours des 12 derniers mois précédant la première dose prévue du traitement à l'étude (oléclumab).
• Diabète sucré Diabète sucré de type 1 ou mal contrôlé de type 2 défini par une hémoglobine de dépistage A1C ≥ 8 % ou une glycémie à jeun ≥ 160 mg/dL (ou 8,8 mmol/L)
• Tout vaccin vivant (atténué) dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• Médicaments immunosuppresseurs systémiques antérieurs (à l'exclusion des corticostéroïdes) dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• Radiothérapie antérieure du sein homolatéral.
• Immunothérapie antérieure, y compris vaccin antitumoral, cytokine, anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, y compris durvalumab, blocage ou agents similaires.
• Utilisation concomitante d'autres médicaments expérimentaux
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion. Les sujets atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou oleclumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
• Transplantation d'organe antérieure
• Sujets avec obstruction de l'écoulement urinaire

Critère d'exclusion applicable à la FRANCE uniquement

• Personnes vulnérables au sens de l'article L.1121-6 du CSP, majeures faisant l'objet d'une mesure de protection légale ou incapables d'exprimer leur consentement au sens de l'article L.1121-8 du CSP.