Неоадъювантная химиотерапия в сочетании со стереотаксической лучевой терапией тела первичной опухоли +/- дурвалумаб, +/- олеклумаб при люминальном раке молочной железы B: (Neo-CheckRay)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет
• Женский
• Статус производительности ECOG ≤ 1
• Вес ≥ 35 кг

• Гистологический диагноз инвазивной аденокарциномы молочной железы, положительной по рецептору эстрогена и HER2-отрицательной, в соответствии с обновленными рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) - Колледжа американских патологоанатомов (CAP) в соответствии с местным тестированием. - ER-положительная определяется как имеющая иммуногистохимию (IHC) 1% или более и/или и оценка Allred 3 или более

  • HER2-отрицательный определяется как имеющий IHC 0 или 1+ без ISH ИЛИ IHC 2+ и неамплифицированный ISH с отношением менее 2,0, и, если сообщается, среднее число копий HER2 < 4 сигналов/клеток ИЛИ неамплифицированный ISH с отношением менее чем 2,0 и, если сообщается, среднее число копий HER2 < 4 сигналов/клеток [без IHC]; примечание: IHC 3+ всегда считается HER2-положительным, независимо от результата ISH.
• Соглашение о проведении новых биопсий, связанных с исследованием, для предоставления образцов тканей
• Подтвержденная оценка высокого риска генома Mammaprint в соответствии с централизованным тестированием. Mammaprint будет тестироваться только на просветных опухолях молочной железы B с индексом пролиферации Ki67 ≥ 15% или опухолях 3 степени по гистологии. (Тестирование должно быть проведено в период скрининга). В случае, если тест MammaPrint дает неоценимый результат или технически невозможен, следует как можно скорее связаться со спонсором, чтобы обсудить включение соответствующего пациента. При некоторых специфических медицинских состояниях и характеристиках заболевания раком молочной железы медицинская бригада спонсора может согласиться с тем, что центр продолжает процесс скрининга пациента. Среди зачисленных пациентов будет максимум 5% неоценимых результатов Mammaprint.

• Размер опухоли:

  - Если субъект cN0: размер опухоли ≥ 2 см по данным МРТ.

  • Если субъект cN1, cN2 или cN3: размер опухоли ≥ 1,5 см по данным МРТ.
• Допускаются многоочаговые, многоцентровые односторонние или двусторонние опухоли аденокарциномы молочной железы при условии, что все очаги являются ER+/HER2- в соответствии с локальным тестированием и все очаги могут подвергаться лечению SBRT в рамках определенных дозиметрических ограничений. При двустороннем, многоочаговом или многоочаговом поражении участок, выбранный для биопсии перед лечением, должен соответствовать участку самого крупного измеримого заболевания, отвечающего критериям приемлемости. Местоположение места биопсии опухоли (латеральность, квадрант, положение от соска и тип метода визуализации для направления биопсии) должны быть собраны.
• Сывороточный тест на беременность (для субъектов детородного возраста) отрицательный в течение 2 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование 1 высокоэффективного метода контрацепции в период скрининга, в ходе исследования и по крайней мере через 12 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Настоятельно рекомендуется, чтобы партнер-мужчина женщины также использовал мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода.

• Адекватная функция костного мозга, как определено ниже:

  - Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл, т.е. 1,5x10^9/л

  - Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

  - Тромбоциты ≥100000/мкл, т.е. 100x10^9/л

• Адекватная функция печени, как определено ниже:

  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН. При известном синдроме Жильбера допускается ≤ 3 x UNL.
  • АСТ (SGOT) ≤ 3,0 x ULN
  • АЛТ (SGPT) ≤ 3,0 x ВГН

• Адекватная функция почек, как определено ниже:

  • Креатинин ≤ 1,5 x UNL или рСКФ ≥ 40 мл/мин/1,73 м²

• Адекватная коагулянтная функция, как определено ниже:

  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Завершение всех необходимых процедур скрининга в течение 21 дня до рандомизации.
• Готовность предоставить образцы тканей и крови для иммуномониторинга и трансляционной исследовательской деятельности
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%. ФВ ЛЖ, проводимая в обычном режиме, допускается, если она проводится в течение 6 месяцев до начала скрининга.
• Подписанная форма информированного согласия (ICF), полученная до любой процедуры, связанной с исследованием.

Критерий включения только для фазы II (все предметы фазы II):

• Образец опухоли предоставлен для центральной оценки PD-L1 IHC. (Тестирование проводится в период скрининга).

Критерий включения применим только к ФРАНЦИИ (все вопросы безопасности и фазы II):

• Принадлежность к французской системе социального обеспечения (применимо только к субъектам, проходящим лечение во Франции)

Критерий исключения:

• Беременные и/или кормящие женщины.
• Субъект со значительным медицинским, нейропсихиатрическим, злоупотреблением психоактивными веществами или хирургическим заболеванием, в настоящее время не контролируемым лечением, которое, по мнению главного исследователя, может помешать завершению исследования.
• Рак молочной железы стадии cT4 по TNM, включая воспалительный рак молочной железы
• Наличие любых отдаленных метастазов
• Противопоказание для лечения паклитакселом, доксорубицином или циклофосфамидом или известная аллергия на любые протестированные вещества или любые вспомогательные вещества (например, химиотерапевтические или иммунотерапевтические препараты). Противопоказание для лиц с известной чувствительностью к ацетаминофену/парацетамолу, дифенгидрамину или эквивалентному антигистаминному средству (это противопоказание для лечения олеклумабом).
• Ранее известные противопоказания для лечения лучевой терапией, такие как редкие генетические заболевания, связанные с нарушениями репарации ДНК, такие как атаксия-телеангиэктазия (AT), синдром разрыва Неймегена (NBS) и анемия Фанкони.
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание (включая воспалительное заболевание кишечника, глютеновую болезнь, гранулематоз Вегнера) в течение последних 3 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Не исключены субъекты с детской атопией или астмой, витилиго, алопецией, болезнью Грейвса, тиреоидитом Хашимото или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
• Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 5 лет, за исключением локализованного рака, который считается вылеченным и, по мнению исследователя, представляет низкий риск рецидива. Примеры включают базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ шейки матки или молочной железы.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.

• Активная инфекция, включая:

  • Туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой)
  • Гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)). Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят.
  • Гепатит С. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака или инсульт в течение предшествующих 3 месяцев, нестабильные аритмии и/или нестабильная стенокардия
• Медицинское состояние, требующее текущей системной антикоагулянтной терапии, или наличие врожденной гиперкоагуляции в анамнезе. Субъекты, принимающие аспирин в дозах < 325 мг в день, имеют право на участие при условии, что протромбиновое время находится в пределах установленного диапазона нормы. Разрешено использование местных антикоагулянтов для обслуживания порта.
• Субъекты с венозным тромбозом в анамнезе за последние 12 месяцев до запланированной первой дозы исследуемого препарата (олеклумаб).
• Сахарный диабет 1-го типа или плохо контролируемый сахарный диабет 2-го типа, определяемый как скрининговый уровень гемоглобина A1C ≥ 8 % или уровень глюкозы в плазме натощак ≥ 160 мг/дл (или 8,8 ммоль/л)
• Любая живая (аттенуированная) вакцина в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Предшествующее системное иммунодепрессивное лечение (за исключением кортикостероидов) в течение 30 дней до запланированного начала исследуемой терапии.
• Предварительная лучевая терапия ипсилатеральной груди.
• Предшествующая иммунотерапия, включая противоопухолевые вакцины, цитокины, анти-CTLA4, PD-1/PD-L1, включая дурвалумаб, блокаду или аналогичные агенты.
• Одновременное применение других исследуемых препаратов
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Субъекты с невропатией степени ≥2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем. Субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или олеклумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
• Предшествующая трансплантация органов
• Субъекты с обструкцией оттока мочи

Критерий исключения применим только к ФРАНЦИИ

• Уязвимые лица в соответствии со статьей L.1121-6 CSP, совершеннолетние лица, в отношении которых применяется мера правовой защиты или которые не могут выразить свое согласие в соответствии со статьей L.1121-8 CSP.