Neo-adjuvante chemotherapie gecombineerd met stereotactische lichaamsradiotherapie voor de primaire tumor +/- Durvalumab, +/- Oleclumab bij Luminal B-borstkanker: (Neo-CheckRay)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Vrouwelijk
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• Gewicht ≥ 35 kg

• Histologische diagnose van invasief adenocarcinoom van de borst dat oestrogeenreceptorpositief en HER2-negatief is volgens de bijgewerkte richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) volgens lokale tests - ER-positief wordt gedefinieerd als een immunohistochemie (IHC) van 1% of meer en/of en Allred-score van 3 of meer

  • HER2-negatief wordt gedefinieerd als het hebben van een IHC van 0 of 1+ zonder ISH OF IHC 2+ en ISH niet-versterkt met een verhouding kleiner dan 2,0 en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-kopieën < 4 signalen/cellen OF ISH niet-versterkt met een verhouding kleiner dan 2,0 en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-kopieën < 4 signalen/cellen [zonder IHC]; opmerking: een IHC van 3+ wordt altijd als HER2-positief beschouwd, onafhankelijk van het ISH-resultaat.
• Overeenkomst om nieuwe studiegerelateerde biopsieën uit te voeren om weefselmonsters te verstrekken
• Bevestigde Mammaprint genomische hoge risicoscore volgens gecentraliseerde tests. Mammaprint wordt alleen getest op luminale B-borsttumoren met proliferatie-index Ki67 ≥ 15% of histologie graad 3 tumoren. (Testen moeten worden uitgevoerd tijdens de screeningperiode).In het geval dat de MammaPrint-test een onbeoordeelbaar resultaat oplevert of technisch onmogelijk is, moet zo snel mogelijk contact worden opgenomen met de sponsor om de opname van de betrokken patiënt te bespreken. Onder bepaalde specifieke medische omstandigheden en kenmerken van de ziekte van borstkanker, kan het medisch team van de sponsor accepteren dat de site het screeningproces van de patiënt voortzet. Er zal maximaal 5% niet-waardevolle Mammaprint-resultaten zijn onder de ingeschreven patiënten.

• Tumorgrootte:

  - Als patiënt cN0 is: tumorgrootte ≥ 2 cm, zoals bepaald door MRI-beeldvorming.

  • Als de patiënt cN1, cN2 of cN3 is: tumorgrootte ≥ 1,5 cm, zoals bepaald door MRI-beeldvorming.
• Multifocale, multicentrische unilaterale of bilaterale adenocarcinoomtumoren van de borst zijn toegestaan, op voorwaarde dat alle foci ER+/HER2- zijn volgens lokale tests en dat alle foci een SBRT-behandeling kunnen ondergaan binnen de gedefinieerde dosimetrische beperkingen. Voor bilaterale, multifocale of multicentrische ziekte moet de locatie die is geselecteerd voor biopsie voorafgaand aan de behandeling overeenkomen met de locatie van de grootste meetbare ziekte die voldoet aan de geschiktheidscriteria. De locatie van de tumorbiopsieplaats (lateraliteit, kwadrant, positie vanaf de tepel en type beeldvormende modaliteit om biopsie te begeleiden) moet worden verzameld.
• Serumzwangerschapstest (voor proefpersonen die zwanger kunnen worden) negatief binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de studiedosis.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om 1 zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de screeningperiode, tijdens de studie en ten minste 12 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling. het wordt sterk aanbevolen voor de mannelijke partner van een vrouwelijke proefpersoon om tijdens deze periode ook een mannencondoom plus zaaddodend middel te gebruiken.

• Adequate beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  - Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/µL, d.w.z. 1,5x10^9/L

  - Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

  - Bloedplaatjes ≥100000/µL, d.w.z. 100x10^9/L

• Adequate leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN. Bij bekend syndroom van Gilbert ≤ 3 x UNL is toegestaan
  • ASAT (SGOT) ≤ 3,0 x ULN
  • ALAT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN

• Adequate nierfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Creatinine ≤ 1,5 x UNL of eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²

• Adequate stollingsfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang INR en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia vallen
• Voltooiing van alle noodzakelijke screeningsprocedures binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Bereidheid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor immunomonitoring en translationele onderzoeksactiviteiten
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%. Routinematig uitgevoerde LVEF wordt geaccepteerd indien gedaan binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van de screening.
• Ondertekend Informed Consent-formulier (ICF) verkregen voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure.

Inclusiecriterium alleen voor fase II (alle fase II-vakken):

• Tumormonster verstrekt voor centrale PD-L1 IHC-beoordeling. (Test gedaan tijdens de screeningperiode).

Opnamecriterium alleen van toepassing op FRANKRIJK (alle veiligheidsinloop- en fase II-onderwerpen):

• Aangesloten bij het Franse socialezekerheidsstelsel (alleen van toepassing op proefpersonen die in Frankrijk worden behandeld)

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere en/of zogende vrouwen.
• Proefpersoon met een significante medische, neuro-psychiatrische, middelenmisbruik of chirurgische aandoening, momenteel niet onder controle te krijgen door behandeling, die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de afronding van het onderzoek kan belemmeren.
• TNM stadium cT4 borstkanker inclusief inflammatoire borstkanker
• Aanwezigheid van metastasen op afstand
• Contra-indicatie voor behandeling met paclitaxel, doxorubicine of cyclofosfamide, of bekende allergie voor geteste stoffen of hulpstoffen (bijv. formuleringen voor chemotherapie of immunotherapie). Contra-indicatie voor proefpersonen met een bekende gevoeligheid voor paracetamol/paracetamol, difenhydramine of gelijkwaardige antihistaminica (dit is een contra-indicatie voor behandeling met oleclumab).
• Eerder bekende contra-indicatie voor behandeling door bestralingstherapie zoals zeldzame genetische aandoeningen geassocieerd met DNA-herstelstoornissen zoals ataxie-teleangiëctasie (A-T), Nijmeegs Breuksyndroom (NBS) en Fanconi-anemie.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte (inclusief inflammatoire darmziekte, coeliakie, ziekte van Wegner) in de afgelopen 3 jaar. OPMERKING: Personen met atopie of astma bij kinderen, vitiligo, alopecia, de ziekte van Grave, Hashimoto's thyroïditis of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar) zijn niet uitgesloten
• Eerdere maligniteiten actief in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van gelokaliseerde kankers die als genezen worden beschouwd en naar de mening van de onderzoeker een laag risico op recidief vertonen. Voorbeelden zijn basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst
• Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis.

• Actieve infectie waaronder:

  • Tuberculose (tbc) (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk)
  • Hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat). Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
  • Hepatitis C. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval of beroerte in de afgelopen 3 maanden, onstabiele aritmieën en/of onstabiele angina pectoris
• Medische aandoening die huidige systemische antistolling vereist, of een voorgeschiedenis van aangeboren hypercoaguleerbare aandoening. Proefpersonen die aspirine gebruiken in doses < 325 mg per dag komen in aanmerking op voorwaarde dat de protrombinetijd binnen het institutionele bereik van normaal valt. Gebruik van lokale anticoagulantia voor poortonderhoud is toegestaan.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van veneuze trombose in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de geplande eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (oleclumab).
• Diabetes mellitus Type 1 of slecht gecontroleerde diabetes mellitus type 2 gedefinieerd als een screening hemoglobine A1C ≥ 8% of een nuchtere plasmaglucose ≥ 160 mg/dl (of 8,8 mmol/l)
• Elk levend (verzwakt) vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie.
• Voorafgaande systemische immunosuppressieve medicatie (exclusief corticosteroïden) binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie.
• Voorafgaande radiotherapie aan de ipsilaterale borst.
• Voorafgaande immunotherapie, inclusief tumorvaccin, cytokine, anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, inclusief durvalumab, blokkade of soortgelijke middelen.
• Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria. Proefpersonen met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts. Proefpersonen met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of oleclumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de onderzoeksvereiste beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
• Eerdere orgaantransplantatie
• Proefpersonen met obstructie van de urine-uitstroom

Uitsluitingscriterium alleen van toepassing op FRANKRIJK

• Kwetsbare personen volgens artikel L.1121-6 van de CSP, meerderjarigen die het voorwerp uitmaken van een maatregel van rechtsbescherming of die hun toestemming niet kunnen uiten overeenkomstig artikel L.1121-8 van de CSP.