Neoadiuwantowa chemioterapia skojarzona ze stereotaktyczną radioterapią ciała guza pierwotnego +/- durwalumab, +/- oleclumab w raku piersi typu luminalnego B: (Neo-CheckRay)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Płeć żeńska
• Stan sprawności ECOG ≤ 1
• Waga ≥ 35 kg

• Rozpoznanie histologiczne inwazyjnego gruczolakoraka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym i HER2-ujemnym, zgodnie ze zaktualizowanymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) — College of American Pathologists (CAP) zgodnie z lokalnymi testami. (IHC) 1% lub więcej i/lub wynik Allred 3 lub więcej

  • HER2-ujemny definiuje się jako mający IHC 0 lub 1+ bez ISH LUB IHC 2+ i ISH bez amplifikacji ze stosunkiem mniejszym niż 2,0 i jeśli podano, średnia liczba kopii HER2 < 4 sygnały/komórki LUB ISH bez amplifikacji ze stosunkiem mniejszym niż 2,0 i jeśli podano, średnia liczba kopii HER2 < 4 sygnały/komórki [bez IHC]; uwaga: IHC 3+ jest zawsze uważane za HER2-dodatnie, niezależnie od wyniku ISH.
• Zgoda na wykonanie nowych biopsji związanych z badaniem w celu dostarczenia próbek tkanek
• Potwierdzony wynik wysokiego ryzyka genomowego Mammaprint zgodnie ze scentralizowanymi testami. Mammaprint będzie badany wyłącznie pod kątem guzów piersi typu luminalnego B z wskaźnikiem proliferacji Ki67 ≥ 15% lub guzów stopnia histologicznego 3. (Badanie należy wykonać w okresie przesiewowym). W przypadku, gdy test MammaPrint da wynik niemożliwy do oceny lub jest technicznie niemożliwy, należy jak najszybciej skontaktować się ze sponsorem w celu omówienia włączenia danego pacjenta. W przypadku określonych warunków medycznych i charakterystyki raka piersi zespół medyczny sponsora może zaakceptować kontynuowanie przez ośrodek procesu badań przesiewowych pacjentki. Wśród zapisanych pacjentów będzie maksymalnie 5% niemożliwych do oceny wyników Mammaprint.

• Rozmiar guza:

  - Jeśli pacjent ma cN0: rozmiar guza ≥ 2 cm, określony na podstawie obrazowania MRI.

  • Jeśli pacjent jest cN1, cN2 lub cN3: rozmiar guza ≥ 1,5 cm, określony na podstawie obrazowania MRI.
• Wieloogniskowe, wieloogniskowe, jednostronne lub obustronne guzy gruczolakoraka piersi są dozwolone, pod warunkiem że wszystkie ogniska są ER+/HER2- zgodnie z lokalnymi badaniami i wszystkie ogniska mogą być poddane leczeniu SBRT w ramach określonych ograniczeń dozymetrycznych. W przypadku choroby obustronnej, wieloogniskowej lub wieloogniskowej miejsce wybrane do biopsji przed leczeniem powinno odpowiadać miejscu największej mierzalnej choroby, spełniającej kryteria kwalifikacji. Należy zebrać lokalizację miejsca biopsji guza (położenie boczne, kwadrant, położenie od brodawki sutkowej i rodzaj modalności obrazowania do prowadzenia biopsji).
• Wynik testu ciążowego z surowicy (u pacjentek w wieku rozrodczym) ujemny w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie badania przesiewowego, w trakcie trwania badania i co najmniej 12 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. zdecydowanie zaleca się, aby partner kobiety również używał męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego przez cały ten okres.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana poniżej:

  - Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/µL, tj. 1,5x10^9/L

  - Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

  - Płytki krwi ≥100000/µL, czyli 100x10^9/L

• Odpowiednia czynność wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN. W przypadku rozpoznanego zespołu Gilberta dopuszcza się ≤ 3 x UNL
  • AspAT (SGOT) ≤ 3,0 x GGN
  • AlAT (SGPT) ≤ 3,0 x GGN

• Odpowiednia czynność nerek, jak zdefiniowano poniżej:

  • Kreatynina ≤ 1,5 x UNL lub eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²

• Odpowiednia funkcja krzepnięcia, jak zdefiniowano poniżej:

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile INR i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Zakończenie wszystkich niezbędnych procedur przesiewowych w ciągu 21 dni przed randomizacją.
• Gotowość do dostarczania próbek tkanek i krwi do badań immunomonitorujących i translacyjnych
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%. LVEF wykonywana rutynowo jest akceptowana, jeśli została wykonana w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych.
• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) uzyskany przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.

Kryterium włączenia tylko dla fazy II (wszystkie przedmioty fazy II):

• Próbka guza dostarczona do centralnej oceny PD-L1 IHC. (Testy przeprowadzone w okresie przesiewowym).

Kryterium włączenia mające zastosowanie wyłącznie do FRANCJI (wszystkie fazy docierania bezpieczeństwa i faza II):

• Zrzeszony we francuskim systemie ubezpieczeń społecznych (dotyczy tylko osób leczonych we Francji)

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią.
• Uczestnik z istotnym stanem medycznym, neuropsychiatrycznym, nadużywającym substancji lub po operacji, obecnie niekontrolowany przez leczenie, który w opinii głównego badacza może przeszkodzić w ukończeniu badania.
• Rak piersi cT4 w stadium TNM, w tym rak zapalny piersi
• Obecność jakichkolwiek odległych przerzutów
• Przeciwwskazania do leczenia paklitakselem, doksorubicyną lub cyklofosfamidem lub stwierdzona alergia na którąkolwiek badaną substancję lub którąkolwiek substancję pomocniczą (np. preparaty do chemioterapii lub immunoterapii). Przeciwwskazanie dla pacjentów ze znaną nadwrażliwością na acetaminofen/paracetamol, difenhydraminę lub równoważny lek przeciwhistaminowy (jest to przeciwwskazanie do leczenia oleclumabem).
• Znane wcześniej przeciwwskazania do leczenia radioterapią, takie jak rzadkie zaburzenia genetyczne związane z zaburzeniami naprawy DNA, takie jak ataksja-teleangiektazja (A-T), zespół złamania Nijmegen (NBS) i niedokrwistość Fanconiego.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna (w tym nieswoiste zapalenie jelit, celiakia, ziarniniakowatość Wegnera) w ciągu ostatnich 3 lat. UWAGA: Osoby z atopią lub astmą wieku dziecięcego, bielactwem, łysieniem, chorobą Gravesa-Basedowa, zapaleniem tarczycy Hashimoto lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem zlokalizowanych raków, które uważa się za wyleczone iw opinii badacza stwarzają niskie ryzyko nawrotu. Przykłady obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy lub piersi
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.

• Aktywna infekcja, w tym:

  • Gruźlica (gruźlica) (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką)
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg).
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny lub udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu i/lub niestabilna dusznica bolesna
• Stan chorobowy wymagający aktualnego ogólnoustrojowego leczenia przeciwkrzepliwego lub wrodzona nadkrzepliwość w wywiadzie. Pacjenci przyjmujący aspirynę w dawkach < 325 mg na dobę kwalifikują się pod warunkiem, że czas protrombinowy mieści się w zakresie normy obowiązującej w danej placówce. Dozwolone jest stosowanie miejscowego antykoagulantu do konserwacji portu.
• Pacjenci z historią zakrzepicy żylnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed zaplanowaną pierwszą dawką badanego leku (oleclumab).
• Cukrzyca typu 1 lub źle kontrolowana cukrzyca typu 2 zdefiniowana jako przesiewowe stężenie hemoglobiny A1C ≥ 8% lub stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (lub 8,8 mmol/l)
• Dowolna żywa (atenuowana) szczepionka w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
• Wcześniejsze ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (z wyłączeniem kortykosteroidów) w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
• Wcześniejsza radioterapia piersi po tej samej stronie.
• Wcześniejsza immunoterapia, w tym szczepionka przeciwnowotworowa, cytokiny, anty-CTLA4, PD-1/PD-L1, w tym durwalumab, środki blokujące lub podobne.
• Jednoczesne stosowanie innych badanych leków
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia. Osoby z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniane indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie. Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub oleklumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczać zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
• Przeszczep narządu w przeszłości
• Osoby z niedrożnością odpływu moczu

Kryterium wykluczenia mające zastosowanie wyłącznie do FRANCJI

• Osoby wymagające szczególnego traktowania zgodnie z art. L.1121-6 KSP, osoby pełnoletnie, którym przysługuje środek ochrony prawnej lub które nie mogą wyrazić zgody zgodnie z art. L.1121-8 KSP.