Neoadjuvantní chemoterapie kombinovaná se stereotaktickou tělesnou radioterapií primárního nádoru +/- Durvalumab, +/- Oleclumab u luminálního B karcinomu prsu: (Neo-CheckRay)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• ženský
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Hmotnost ≥ 35 kg

• Histologická diagnostika invazivního adenokarcinomu prsu, který je pozitivní na estrogenové receptory a HER2-negativní podle aktualizovaných pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) podle lokálního testování - ER-pozitivní je definován jako imunohistochemický (IHC) 1 % nebo více a/nebo a Allredovo skóre 3 nebo více

  • HER2 negativní je definován jako IHC 0 nebo 1+ bez ISH NEBO IHC 2+ a ISH neamplifikované s poměrem menším než 2,0 a pokud je hlášeno, průměrný počet kopií HER2 < 4 signály/buňky NEBO ISH neamplifikované s poměrem menším než 2,0 a pokud je hlášeno, průměrný počet kopií HER2 < 4 signály/buňky [bez IHC]; poznámka: IHC 3+ se vždy považuje za pozitivní HER2, nezávisle na výsledku ISH.
• Souhlas s prováděním nových biopsií souvisejících se studií za účelem poskytnutí vzorků tkáně
• Potvrzené vysoké rizikové skóre genomu Mammaprint podle centralizovaného testování. Mammaprint bude testován pouze na luminální B nádory prsu buď s proliferačním indexem Ki67 ≥ 15 % nebo na nádory histologického stupně 3. (Testování se provádí během období screeningu). V případě, že test MammaPrint vrátí neocenitelný výsledek nebo je technicky nemožný, měl by být co nejdříve kontaktován zadavatel a prodiskutovat zařazení dotyčného pacienta. Za určitých specifických zdravotních stavů a ​​charakteristik onemocnění rakoviny prsu může lékařský tým sponzora souhlasit s tím, že místo pokračuje v procesu screeningu pacienta. Mezi zapsanými pacienty bude maximálně 5 % nehodnotných výsledků Mammaprint.

• Velikost nádoru:

  - Pokud je subjekt cN0: velikost nádoru ≥ 2 cm, jak je stanoveno zobrazením MRI.

  • Pokud je subjektem cN1, cN2 nebo cN3: velikost nádoru ≥ 1,5 cm, jak je stanoveno zobrazením MRI.
• Multifokální, multicentrické unilaterální nebo bilaterální nádory adenokarcinomu prsu jsou povoleny za předpokladu, že všechna ložiska jsou ER+/HER2- podle lokálního testování a všechna ložiska jsou schopna podstoupit léčbu SBRT v rámci definovaných dozimetrických omezení. U bilaterálního, multifokálního nebo multicentrického onemocnění by místo vybrané pro biopsii před léčbou mělo odpovídat místu největšího měřitelného onemocnění splňujícího kritéria způsobilosti. Je třeba zjistit umístění místa biopsie nádoru (lateralita, kvadrant, poloha od bradavky a typ zobrazovací modality pro navádění biopsie).
• Sérový těhotenský test (u jedinců ve fertilním věku) negativní během 2 týdnů před podáním první dávky studie.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním 1 vysoce účinné metody antikoncepce během období screeningu, v průběhu studie a alespoň 12 měsíců po posledním podání studijní léčby. důrazně se doporučuje, aby mužský partner ženského subjektu během tohoto období používal také mužský kondom plus spermicid.

• Adekvátní funkce kostní dřeně, jak je definováno níže:

  - Absolutní počet neutrofilů ≥1500/µL, tj. 1,5x10^9/L

  - Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

  – Krevní destičky ≥100000/µL, tj. 100x10^9/L

• Přiměřená funkce jater, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN. V případě známého Gilbertova syndromu je povoleno ≤ 3 x UNL
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x ULN
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN

• Přiměřená funkce ledvin, jak je definováno níže:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x UNL nebo eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²

• Adekvátní koagulační funkce, jak je definováno níže:

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Dokončení všech nezbytných screeningových postupů do 21 dnů před randomizací.
• Ochota poskytovat vzorky tkání a krve pro aktivity imunomonitorování a translačního výzkumu
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %. LVEF prováděná rutinně je akceptována, pokud je provedena do 6 měsíců před začátkem screeningu.
• Formulář podepsaného informovaného souhlasu (ICF) získaný před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.

Kritérium zařazení pouze pro fázi II (všechny subjekty fáze II):

• Vzorek nádoru poskytnutý pro centrální vyhodnocení PD-L1 IHC. (Testování se provádí během období screeningu).

Kritérium zařazení použitelné pouze pro FRANCIE (všechny bezpečnostní záběhy a předmět fáze II):

• Přidružený k francouzskému systému sociálního zabezpečení (platí pouze pro subjekty léčené ve Francii)

Kritéria vyloučení:

• Těhotné a/nebo kojící ženy.
• Subjekt se závažným zdravotním, neuropsychiatrickým stavem, stavem spojeným se zneužíváním návykových látek nebo chirurgickým onemocněním, který je v současné době nekontrolovaný léčbou, což podle názoru hlavního výzkumníka může narušovat dokončení studie.
• Rakovina prsu cT4 ve stádiu TNM včetně zánětlivé rakoviny prsu
• Přítomnost jakékoli vzdálené metastázy
• Kontraindikace léčby paklitaxelem, doxorubicinem nebo cyklofosfamidem nebo známá alergie na jakoukoli testovanou látku nebo kteroukoli pomocnou látku (např. chemoterapeutické nebo imunoterapeutické přípravky). Kontraindikace pro subjekty se známou citlivostí na acetaminofen/paracetamol, difenhydramin nebo ekvivalentní antihistaminikum (toto je kontraindikace pro léčbu oleclumabem).
• Dříve známá kontraindikace pro léčbu radiační terapií, jako jsou vzácné genetické poruchy spojené s poruchami opravy DNA, jako je ataxie-telangiektázie (A-T), Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) a Fanconiho anémie.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegnerovy granulomatózy) během posledních 3 let. POZNÁMKA: Subjekty s dětskou atopií nebo astmatem, vitiligem, alopecií, Graveovou chorobou, Hashimotovou tyreoiditidou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 5 let, s výjimkou lokalizovaných karcinomů, které jsou považovány za vyléčené a podle názoru zkoušejícího představují nízké riziko recidivy. Příklady zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu
• Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.

• Aktivní infekce včetně:

  • Tuberkulóza (TBC) (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí)
  • Hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé.
  • Hepatitida C. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu, tranzitorní ischemická ataka nebo cévní mozková příhoda během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie a/nebo nestabilní angina pectoris
• Zdravotní stav vyžadující současnou systémovou antikoagulaci nebo anamnézu kongenitálního hyperkoagulačního stavu. Subjekty užívající aspirin v dávkách < 325 mg denně jsou způsobilé za předpokladu, že protrombinový čas je v rámci ústavního rozmezí normálu. Použití lokální antikoagulace pro údržbu portu je povoleno.
• Subjekty s anamnézou žilní trombózy v posledních 12 měsících před plánovanou první dávkou studijní léčby (oleclumab).
• Diabetes mellitus Diabetes mellitus 1. typu nebo špatně kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu definovaný jako screeningový hemoglobin A1C ≥ 8 % nebo plazmatická glukóza nalačno ≥ 160 mg/dl (nebo 8,8 mmol/l)
• Jakákoli živá (oslabená) vakcína do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
• Předchozí systémová imunosupresivní medikace (kromě kortikosteroidů) do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
• Předcházející radiační terapie ipsilaterálního prsu.
• Předchozí imunoterapie, včetně nádorové vakcíny, cytokinů, anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, včetně durvalumabu, blokujících nebo podobných látek.
• Současné užívání jiných zkoumaných léků
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Subjekty s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci se studijním lékařem. Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u nichž nelze důvodně očekávat, že by se exacerbace léčbou durvalumabem nebo oleclumabem mohla zhoršit, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit soulad s požadavkem studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele.
• Předchozí transplantace orgánů
• Subjekty s obstrukcí odtoku moči

Kritérium vyloučení platí pouze pro FRANCIE

• Zranitelné osoby dle čl. L.1121-6 CSP, zletilé osoby, na které se vztahuje opatření právní ochrany nebo nemohou vyjádřit svůj souhlas dle čl. L.1121-8 CSP.