Neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit stereotaktischer Körperbestrahlung des Primärtumors +/- Durvalumab, +/- Oleclumab bei Luminal-B-Brustkrebs: (Neo-CheckRay)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre alt
• Weiblich
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Gewicht ≥ 35 kg

• Histologische Diagnose eines invasiven Adenokarzinoms der Brust, das Östrogenrezeptor-positiv und HER2-negativ ist, gemäß den aktualisierten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) – College of American Pathologists (CAP) gemäß lokaler Tests – ER-positiv ist definiert als eine Immunhistochemie (IHC) von 1 % oder mehr und/oder und Allred-Score von 3 oder mehr

  • HER2-negativ ist definiert als eine IHC von 0 oder 1+ ohne ISH ODER IHC 2+ und ISH nicht amplifiziert mit einem Verhältnis von weniger als 2,0 und falls berichtet, durchschnittliche HER2-Kopienzahl < 4 Signale/Zellen ODER ISH nicht amplifiziert mit einem Verhältnis von weniger als 2,0 und falls berichtet, durchschnittliche HER2-Kopienzahl < 4 Signale/Zellen [ohne IHC]; Hinweis: Ein IHC von 3+ gilt immer als HER2-positiv, unabhängig vom ISH-Ergebnis.
• Zustimmung zur Durchführung neuer studienbezogener Biopsien zur Bereitstellung von Gewebeproben
• Bestätigter genomischer Hochrisiko-Score von Mammaprint gemäß zentralisierten Tests. Mammaprint wird nur auf Luminal-B-Brusttumoren mit entweder einem Proliferationsindex Ki67 ≥ 15 % oder Tumoren des histologischen Grades 3 getestet. (Die Tests müssen während des Screeningzeitraums durchgeführt werden). Falls der MammaPrint-Test ein unauswertbares Ergebnis liefert oder technisch nicht möglich ist, sollte der Sponsor so bald wie möglich kontaktiert werden, um die Aufnahme der betroffenen Patientin zu besprechen. Unter bestimmten medizinischen Bedingungen und Merkmalen der Brustkrebserkrankung kann das medizinische Team des Sponsors akzeptieren, dass der Standort den Screening-Prozess des Patienten fortsetzt. Unter den eingeschriebenen Patientinnen gibt es maximal 5 % nicht auswertbare Mammaprint-Ergebnisse.

• Tumorgröße:

  - Wenn der Proband cN0 ist: Tumorgröße ≥ 2 cm, wie durch MRT-Bildgebung bestimmt.

  • Wenn der Proband cN1, cN2 oder cN3 ist: Tumorgröße ≥ 1,5 cm, bestimmt durch MRT-Bildgebung.
• Multifokale, multizentrische unilaterale oder bilaterale Adenokarzinomtumoren der Brust sind zulässig, vorausgesetzt, dass alle Herde gemäß lokaler Tests ER+/HER2- sind und alle Herde innerhalb der definierten dosimetrischen Einschränkungen eine SBRT-Behandlung erhalten können. Bei bilateraler, multifokaler oder multizentrischer Erkrankung sollte die für die Biopsie vor der Behandlung ausgewählte Stelle der Stelle mit der größten messbaren Erkrankung entsprechen, die die Eignungskriterien erfüllt. Die Lage der Tumorbiopsiestelle (Lateralität, Quadrant, Position von der Brustwarze und Art der Bildgebungsmodalität zur Führung der Biopsie) sollte erfasst werden.
• Serum-Schwangerschaftstest (für Probanden im gebärfähigen Alter) negativ innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienverabreichung.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des Screeningzeitraums, während der Studie und mindestens 12 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments 1 hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Es wird dringend empfohlen, dass der männliche Partner einer weiblichen Person während dieser Zeit auch ein männliches Kondom plus Spermizid verwendet.

• Angemessene Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  - Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/µL, d.h. 1,5x10^9/L

  - Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

  - Blutplättchen ≥100000/µL, d.h. 100x10^9/L

• Angemessene Leberfunktion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN. Bei bekanntem Gilbert-Syndrom ist ≤ 3 x UNL erlaubt
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x ULN
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN

• Angemessene Nierenfunktion wie unten definiert:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x UNL oder eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²

• Angemessene Gerinnungsfunktion wie unten definiert:

  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Abschluss aller erforderlichen Screening-Verfahren innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung.
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Gewebe- und Blutproben für Immunüberwachungs- und translationale Forschungsaktivitäten
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %. Routinemäßig durchgeführte LVEF werden akzeptiert, wenn sie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Screenings durchgeführt werden.
• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF), die vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde.

Einschlusskriterium nur für Phase II (alle Phase-II-Fächer):

• Bereitstellung einer Tumorprobe für die zentrale PD-L1-IHC-Beurteilung. (Die Tests wurden während des Screening-Zeitraums durchgeführt).

Einschlusskriterium gilt nur für FRANKREICH (alle Sicherheitseinläufe und Phase-II-Themen):

• Mitglied des französischen Sozialversicherungssystems (gilt nur für in Frankreich behandelte Personen)

Ausschlusskriterien:

• Schwangere und/oder stillende Frauen.
• Proband mit einem signifikanten medizinischen, neuropsychiatrischen, Drogenmissbrauchs- oder chirurgischen Zustand, der derzeit nicht durch die Behandlung kontrolliert werden kann und nach Ansicht des Hauptprüfarztes den Abschluss der Studie beeinträchtigen kann.
• Brustkrebs im TNM-Stadium cT4, einschließlich entzündlichem Brustkrebs
• Vorhandensein von Fernmetastasen
• Kontraindikation für die Behandlung mit Paclitaxel, Doxorubicin oder Cyclophosphamid oder bekannte Allergie gegen getestete Substanzen oder Hilfsstoffe (z. B. Chemotherapie- oder Immuntherapieformulierungen). Kontraindikation für Patienten mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber Paracetamol/Paracetamol, Diphenhydramin oder einem gleichwertigen Antihistaminikum (dies ist eine Kontraindikation für die Behandlung mit Oleclumab).
• Bisher bekannte Kontraindikation für die Behandlung durch Strahlentherapie, wie z. B. seltene genetische Störungen im Zusammenhang mit DNA-Reparaturstörungen wie Ataxie-Teleangiektasie (A-T), Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) und Fanconi-Anämie.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie, Wegner-Granulomatose) innerhalb der letzten 3 Jahre. HINWEIS: Personen mit kindlicher Atopie oder Asthma, Vitiligo, Alopezie, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 5 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokalisierten Krebsarten, die als geheilt gelten und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko darstellen. Beispiele sind Basal- oder Plattenepithelkarzinome, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.

• Aktive Infektion einschließlich:

  • Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst)
  • Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis). Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
  • Hepatitis C. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke oder Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien und/oder instabile Angina pectoris
• Medizinischer Zustand, der eine aktuelle systemische Antikoagulation erfordert, oder eine Vorgeschichte mit angeborener Hyperkoagulabilität. Patienten, die Aspirin in Dosen < 325 mg pro Tag einnehmen, sind geeignet, vorausgesetzt, dass die Prothrombinzeit innerhalb des institutionellen Bereichs des Normalwerts liegt. Die Verwendung lokaler Antikoagulanzien zur Hafenpflege ist erlaubt.
• Probanden mit Venenthrombose in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten vor der geplanten ersten Dosis der Studienbehandlung (Oleclumab).
• Diabetes mellitus Typ 1 oder schlecht eingestellter Typ 2 Diabetes mellitus, definiert als Screening-Hämoglobin A1C ≥ 8 % oder Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 160 mg/dL (oder 8,8 mmol/L)
• Jeder (attenuierte) Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie.
• Vorherige systemische immunsuppressive Medikation (ausgenommen Kortikosteroide) innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie.
• Vorherige Strahlentherapie der ipsilateralen Brust.
• Vorherige Immuntherapie, einschließlich Tumorimpfstoff, Zytokin, Anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, einschließlich Durvalumab, Blockade oder ähnliche Mittel.
• Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfpräparate
• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall bewertet. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Oleclumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Vorherige Organtransplantation
• Patienten mit Harnabflussbehinderung

Ausschlusskriterium gilt nur für FRANKREICH

• Gefährdete Personen gemäß Artikel L.1121-6 des CSP, Erwachsene, die Gegenstand einer gesetzlichen Schutzmaßnahme sind oder ihre Zustimmung gemäß Artikel L.1121-8 des CSP nicht ausdrücken können.