Quimioterapia Neoadyuvante Combinada con Radioterapia Estereotáctica Corporal al Tumor Primario +/- Durvalumab, +/- Oleclumab en Cáncer de Mama Luminal B: (Neo-CheckRay)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Mujer
• Estado funcional ECOG ≤ 1
• Peso ≥ 35 kg

• Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de mama invasivo que es receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo según las pautas actualizadas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) - Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) según las pruebas locales - ER positivo se define como tener una inmunohistoquímica (IHC) de 1% o más y/o una puntuación de Allred de 3 o más

  • HER2 negativo se define como tener un IHC de 0 o 1+ sin ISH O IHC 2+ e ISH no amplificado con una proporción inferior a 2,0 y, si se informa, número promedio de copias de HER2 < 4 señales/células O ISH no amplificado con una proporción menor de 2,0 y, si se informa, número promedio de copias de HER2 < 4 señales/células [sin IHC]; nota: un IHC de 3+ siempre se considera HER2 positivo, independientemente del resultado de ISH.
• Acuerdo para realizar nuevas biopsias relacionadas con el estudio para proporcionar muestras de tejido
• Puntuación genómica de alto riesgo de Mammaprint confirmada según pruebas centralizadas. Mammaprint solo se evaluará para tumores de mama luminal B con índice de proliferación Ki67 ≥ 15 % o tumores de grado histológico 3. (La prueba se realizará durante el período de selección). En caso de que la prueba MammaPrint arroje un resultado no evaluable o sea técnicamente imposible, se debe contactar al patrocinador lo antes posible para discutir la inclusión del paciente en cuestión. Bajo algunas condiciones médicas específicas y características de la enfermedad del cáncer de mama, el equipo médico del patrocinador puede aceptar que el sitio continúe con el proceso de selección de la paciente. Habrá un máximo del 5 % de resultados Mammaprint no valiosos entre los pacientes inscritos.

• Tamaño del tumor:

  - Si el sujeto es cN0: tamaño del tumor ≥ 2 cm, según lo determinado por imágenes de resonancia magnética.

  • Si el sujeto es cN1, cN2 o cN3: tamaño del tumor ≥ 1,5 cm, según lo determine la resonancia magnética.
• Los tumores de adenocarcinoma de mama multifocales, multicéntricos unilaterales o bilaterales están permitidos siempre que todos los focos sean ER+/HER2- según las pruebas locales y todos los focos puedan recibir tratamiento SBRT dentro de las limitaciones dosimétricas definidas. Para la enfermedad bilateral, multifocal o multicéntrica, el sitio seleccionado para la biopsia previa al tratamiento debe corresponder al sitio de mayor enfermedad medible que cumpla con los criterios de elegibilidad. Se debe recopilar la ubicación del sitio de la biopsia del tumor (lateralidad, cuadrante, posición desde el pezón y tipo de modalidad de imagen para guiar la biopsia).
• Prueba de embarazo en suero (para sujetos en edad fértil) negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 1 método anticonceptivo altamente efectivo durante el período de selección, durante el curso del estudio y al menos 12 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. se recomienda enfáticamente que la pareja masculina de una mujer también use condón masculino más espermicida durante este período.

• Función adecuada de la médula ósea como se define a continuación:

  - Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µL, es decir, 1,5x10^9/L

  - Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

  - Plaquetas ≥100000/µL, es decir 100x10^9/L

• Función hepática adecuada como se define a continuación:

  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN. En caso de síndrome de Gilbert conocido, se permite ≤ 3 x UNL
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x LSN
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x LSN

• Función renal adecuada como se define a continuación:

  • Creatinina ≤ 1,5 x UNL o eGFR ≥ 40ml/min/1,73m²

• Función coagulante adecuada como se define a continuación:

  • Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Finalización de todos los procedimientos de selección necesarios dentro de los 21 días anteriores a la aleatorización.
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido y sangre para actividades de investigación traslacional y de inmunomonitoreo
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%. La FEVI realizada de forma rutinaria se acepta si se realiza dentro de los 6 meses anteriores al comienzo de la selección.
• Formulario de consentimiento informado firmado (ICF) obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de inclusión solo para la fase II (todas las materias de la fase II):

• Muestra de tumor proporcionada para la evaluación IHC de PD-L1 central. (Pruebas realizadas durante el período de selección).

Criterio de inclusión aplicable solo a FRANCIA (todas las pruebas de seguridad y el tema de la fase II):

• Afiliado al Sistema de Seguridad Social francés (aplicable solo a sujetos tratados en Francia)

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas y/o lactantes.
• Sujeto con una condición médica, neuropsiquiátrica, de abuso de sustancias o quirúrgica significativa, actualmente no controlada por el tratamiento, que, en opinión del investigador principal, puede interferir con la finalización del estudio.
• Cáncer de mama en estadio TNM cT4, incluido el cáncer de mama inflamatorio
• Presencia de alguna metástasis a distancia.
• Contraindicación para el tratamiento con paclitaxel, doxorrubicina o ciclofosfamida, o alergia conocida a cualquiera de las sustancias analizadas o a algún excipiente (p. ej., formulaciones de quimioterapia o inmunoterapia). Contraindicación para sujetos con sensibilidad conocida al acetaminofén/paracetamol, difenhidramina o antihistamínico equivalente (esta es una contraindicación para el tratamiento con oleclub).
• Contraindicaciones previamente conocidas para el tratamiento con radioterapia, como los trastornos genéticos raros asociados con los trastornos de reparación del ADN, como la ataxia-telangiectasia (A-T), el síndrome de ruptura de Nijmegen (NBS) y la anemia de Fanconi.
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, granulomatosis de Wegner) en los últimos 3 años. NOTA: No se excluyen los sujetos con atopia infantil o asma, vitíligo, alopecia, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Neoplasia maligna previa activa en los 5 años anteriores, excepto los cánceres localizados que se consideran curados y, en opinión del investigador, presentan un riesgo bajo de recurrencia. Los ejemplos incluyen cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino o mama.
• Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.

• Infección activa que incluye:

  • Tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local)
  • Hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)). Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
  • Hepatitis C. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor), infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores, arritmias inestables y/o angina inestable
• Condición médica que requiere anticoagulación sistémica actual o antecedentes de hipercoagulabilidad congénita. Los sujetos que toman aspirina en dosis < 325 mg por día son elegibles siempre que el tiempo de protrombina esté dentro del rango normal institucional. Se permite el uso de anticoagulantes locales para el mantenimiento del puerto.
• Sujetos con antecedentes de trombosis venosa en los últimos 12 meses antes de la primera dosis programada del tratamiento del estudio (oleclumab).
• Diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 mal controlada definida como una hemoglobina A1C de cribado ≥ 8 % o una glucosa plasmática en ayunas ≥ 160 mg/dl (o 8,8 mmol/l)
• Cualquier vacuna viva (atenuada) dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
• Medicamentos inmunosupresores sistémicos previos (excluyendo corticosteroides) dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
• Radioterapia previa a la mama ipsilateral.
• Inmunoterapia previa, incluyendo vacuna tumoral, citoquinas, anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, incluyendo durvalumab, bloqueadores o agentes similares.
• Uso concomitante de otros fármacos en investigación
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. Los sujetos con neuropatía de grado ≥2 se evaluarán caso por caso después de consultar con el médico del estudio. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab u oleclub pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
• Trasplante de órganos previo
• Sujetos con obstrucción del flujo urinario

Criterio de exclusión aplicable solo a FRANCIA

• Personas vulnerables según el artículo L.1121-6 del CSP, mayores de edad que sean objeto de una medida de protección legal o incapaces de expresar su consentimiento según el artículo L.1121-8 del CSP.