Quimioterapia Neoadjuvante Combinada com Radioterapia Estereotáxica Corporal para o Tumor Primário +/- Durvalumabe, +/- Oleclumabe em Câncer de Mama Luminal B: (Neo-CheckRay)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Fêmea
• Status de desempenho ECOG ≤ 1
• Peso ≥ 35 kg

• Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de mama invasivo que é receptor de estrogênio positivo e HER2- negativo de acordo com as diretrizes atualizadas da American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) de acordo com testes locais -ER-positivo é definido como tendo uma imuno-histoquímica (IHC) de 1% ou mais e/ou e pontuação Allred de 3 ou mais

  • HER2 negativo é definido como tendo um IHC de 0 ou 1+ sem ISH OU IHC 2+ e ISH não amplificado com proporção inferior a 2,0 e, se relatado, número médio de cópias de HER2 < 4 sinais/células OU ISH não amplificado com proporção inferior de 2,0 e, se relatado, número médio de cópias de HER2 < 4 sinais/células [sem IHC]; nota: um IHC de 3+ é sempre considerado HER2 positivo, independentemente do resultado ISH.
• Acordo para realizar novas biópsias relacionadas ao estudo para fornecer amostras de tecido
• Pontuação de alto risco genômico Mammaprint confirmada de acordo com testes centralizados. O Mammaprint será testado apenas para tumores de mama luminais B com índice de proliferação Ki67 ≥ 15% ou tumores de grau 3 de histologia. (Teste a ser feito durante o período de triagem). Caso o teste MammaPrint retorne um resultado não avaliável ou seja tecnicamente impossível, o patrocinador deve ser contatado o mais rápido possível para discutir a inclusão do paciente em questão. Sob algumas condições médicas específicas e características da doença do câncer de mama, a equipe médica do patrocinador pode aceitar que o site continue o processo de triagem do paciente. Haverá no máximo 5% de resultados não avaliáveis ​​do Mammaprint entre os pacientes inscritos.

• Tamanho do tumor:

  - Se o indivíduo for cN0: tamanho do tumor ≥ 2 cm, conforme determinado por ressonância magnética.

  • Se o sujeito for cN1, cN2 ou cN3: tamanho do tumor ≥ 1,5 cm, conforme determinado por ressonância magnética.
• Tumores de adenocarcinoma de mama multifocais, multicêntricos unilaterais ou bilaterais são permitidos desde que todos os focos sejam ER+/HER2- de acordo com o teste local e todos os focos sejam capazes de receber tratamento SBRT dentro das restrições dosimétricas definidas. Para doença bilateral, multifocal ou multicêntrica, o local selecionado para a biópsia pré-tratamento deve corresponder ao local da maior doença mensurável que atende aos critérios de elegibilidade. A localização do local da biópsia do tumor (lateralidade, quadrante, posição do mamilo e tipo de modalidade de imagem para guiar a biópsia) deve ser coletada.
• Teste de gravidez sérico (para indivíduos com potencial para engravidar) negativo dentro de 2 semanas antes da administração da primeira dose do estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar 1 método contraceptivo altamente eficaz durante o período de triagem, durante o estudo e pelo menos 12 meses após a última administração do tratamento do estudo. é fortemente recomendado que o parceiro masculino de uma mulher também use preservativo masculino mais espermicida durante este período.

• Função adequada da medula óssea conforme definido abaixo:

  - Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/µL, ou seja, 1,5x10^9/L

  - Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

  - Plaquetas ≥100000/µL, ou seja, 100x10^9/L

• Função hepática adequada conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN. Em caso de síndrome de Gilbert conhecida ≤ 3 x UNL é permitido
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x LSN
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x LSN

• Função renal adequada conforme definido abaixo:

  • Creatinina ≤ 1,5 x UNL ou eGFR ≥ 40ml/min/1,73m²

• Função coagulante adequada conforme definido abaixo:

  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Conclusão de todos os procedimentos de triagem necessários dentro de 21 dias antes da randomização.
• Disposição para fornecer amostras de tecido e sangue para atividades de imunomonitoramento e pesquisa translacional
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%. A FEVE realizada de rotina é aceita se realizada até 6 meses antes do início da triagem.
• Formulário de Consentimento Informado assinado (TCLE) obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de inclusão apenas para a fase II (todas as disciplinas da fase II):

• Amostra de tumor fornecida para avaliação central de PD-L1 IHC. (Teste feito durante o período de triagem).

Critério de inclusão aplicável apenas à FRANÇA (todos os testes de segurança e assunto da fase II):

• Inscrito no Sistema de Segurança Social Francês (aplicável apenas a indivíduos tratados em França)

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas e/ou lactantes.
• Indivíduo com condição médica, neuropsiquiátrica, de abuso de substâncias ou cirúrgica significativa, atualmente não controlada por tratamento, que, na opinião do investigador principal, pode interferir na conclusão do estudo.
• Câncer de mama em estágio TNM cT4, incluindo câncer de mama inflamatório
• Presença de qualquer metástase distante
• Contra-indicação para tratamento com paclitaxel, doxorrubicina ou ciclofosfamida, ou alergia conhecida a quaisquer substâncias testadas ou quaisquer excipientes (por exemplo, formulações de quimioterapia ou imunoterapia). Contra-indicação para indivíduos com sensibilidade conhecida ao acetaminofeno/paracetamol, difenidramina ou anti-histamínico equivalente (esta é uma contra-indicação para o tratamento com oleclumab).
• Contra-indicação previamente conhecida para tratamento por radioterapia, como distúrbios genéticos raros associados a distúrbios de reparo do DNA, como ataxia-telangiectasia (A-T), síndrome de quebra de Nijmegen (NBS) e anemia de Fanconi.
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia (incluindo doença inflamatória intestinal, doença celíaca, granulomatose de Wegner) nos últimos 3 anos. NOTA: Indivíduos com atopia infantil ou asma, vitiligo, alopecia, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos
• Malignidade anterior ativa nos últimos 5 anos, exceto para cânceres localizados que são considerados curados e, na opinião do investigador, apresentam baixo risco de recorrência. Exemplos incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama
• História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.

• Infecção ativa incluindo:

  • Tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local)
  • Hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)). Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis.
  • Hepatite C. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses, arritmias instáveis ​​e/ou angina instável
• Condição médica que requer anticoagulação sistêmica atual ou história de condição hipercoagulável congênita. Indivíduos que tomam aspirina em doses < 325 mg por dia são elegíveis, desde que o tempo de protrombina esteja dentro da faixa normal da instituição. É permitido o uso de anticoagulação local para manutenção do porto.
• Indivíduos com histórico de trombose venosa nos últimos 12 meses antes da primeira dose programada do tratamento do estudo (oleclumab).
• Diabetes mellitus tipo 1 ou diabetes mellitus tipo 2 mal controlado definido como uma triagem de hemoglobina A1C ≥ 8% ou glicose plasmática em jejum ≥ 160 mg/dL (ou 8,8 mmol/L)
• Qualquer vacina viva (atenuada) dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
• Medicação imunossupressora sistêmica anterior (excluindo corticosteróides) dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
• Radioterapia prévia na mama ipsilateral.
• Imunoterapia prévia, incluindo vacina tumoral, citocina, anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, incluindo durvalumabe, bloqueio ou agentes similares.
• Uso concomitante de outras drogas experimentais
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Indivíduos com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo. Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou oleclumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio ou não ser do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Transplante de órgão anterior
• Indivíduos com obstrução do fluxo urinário

Critério de exclusão aplicável apenas à FRANÇA

• Pessoas vulneráveis ​​de acordo com o artigo L.1121-6 do CSP, adultos que sejam objeto de medida de proteção legal ou incapazes de expressar o seu consentimento de acordo com o artigo L.1121-8 do CSP.