Neo-adjuvant kemoterapi kombinerat med stereootaktisk kroppsstrålning till primärtumören +/- Durvalumab, +/- Oleclumab vid Luminal B bröstcancer: (Neo-CheckRay)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år
• Kvinna
• ECOG-prestandastatus ≤ 1
• Vikt ≥ 35 kg

• Histologisk diagnos av invasiv bröstadenokarcinom som är östrogenreceptorpositiv och HER2-negativ enligt den uppdaterade American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) riktlinjer enligt lokala tester -ER-positiv definieras som att ha en immunhistokemi (IHC) på 1 % eller mer och/eller och Allred-poäng på 3 eller mer

  • HER2-negativ definieras som att ha en IHC på 0 eller 1+ utan ISH ELLER IHC 2+ och ISH icke-förstärkt med förhållande mindre än 2,0 och om rapporterat, genomsnittligt antal HER2-kopior < 4 signaler/celler ELLER ISH icke-förstärkt med förhållande mindre än 2,0 och om rapporterat, genomsnittligt antal HER2-kopior < 4 signaler/celler [utan IHC]; notera: en IHC på 3+ anses alltid vara HER2-positiv, oberoende av ISH-resultatet.
• Avtal om att utföra nya studierelaterade biopsier för att ge vävnadsprover
• Bekräftad Mammaprint genomisk högriskpoäng enligt centraliserad testning. Mammaprint kommer endast att testas för luminala B-brösttumörer med antingen Proliferation Index Ki67 ≥ 15 % eller histologi grad 3 tumörer. (Test ska göras under screeningperioden). Om MammaPrint-testet ger ett ovärderligt resultat eller är tekniskt omöjligt, ska sponsorn kontaktas så snart som möjligt för att diskutera inkluderingen av den berörda patienten. Under vissa specifika medicinska tillstånd och egenskaper hos bröstcancersjukdomar kan sponsorns medicinska team acceptera att platsen fortsätter screeningsprocessen för patienten. Det kommer att finnas maximalt 5 % av icke utvärderbara Mammaprint-resultat bland inskrivna patienter.

• Tumörstorlek:

  - Om patienten är cN0: tumörstorlek ≥ 2 cm, bestämt med MR-undersökning.

  • Om försökspersonen är cN1, cN2 eller cN3: tumörstorlek ≥ 1,5 cm, bestämt med MRT.
• Multifokala, multicentriska unilaterala eller bilaterala bröstadenokarcinomtumörer är tillåtna förutsatt att alla foci är ER+/HER2- enligt lokala tester och att alla foci kan få SBRT-behandling inom de definierade dosimetriska begränsningarna. För bilateral, multifokal eller multicentrisk sjukdom bör platsen som väljs för biopsi före behandling motsvara platsen för den största mätbara sjukdomen som uppfyller behörighetskriterierna. Placeringen av tumörbiopsistället (lateralitet, kvadrant, position från bröstvårtan och typ av avbildningsmodalitet för att styra biopsi) bör samlas in.
• Serumgraviditetstest (för försökspersoner i fertil ålder) negativt inom 2 veckor före första dosen av studieadministrationen.
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under screeningsperioden, under studiens gång och minst 12 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen. det rekommenderas starkt för den manliga partnern till en kvinnlig försöksperson att även använda manlig kondom plus spermiedödande medel under denna period.

• Tillräcklig benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  - Absolut antal neutrofiler ≥1500/µL, dvs. 1,5x10^9/L

  - Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

  - Trombocyter ≥100 000/µL, dvs 100x10^9/L

• Adekvat leverfunktion enligt definitionen nedan:

  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Vid känt Gilberts syndrom tillåts ≤ 3 x UNL
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x ULN
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN

• Tillräcklig njurfunktion enligt definitionen nedan:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x UNL eller eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²

• Tillräcklig koagulantfunktion enligt definitionen nedan:

  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som INR och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Genomförande av alla nödvändiga screeningprocedurer inom 21 dagar före randomisering.
• Villighet att tillhandahålla vävnads- och blodprover för immunövervakning och translationell forskning
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %. LVEF som utförs rutinmässigt accepteras om det görs inom 6 månader innan screening påbörjas.
• Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) erhållet före varje studierelaterat förfarande.

Inklusionskriterium endast för fas II (alla fas II-ämnen):

• Tumörprov tillhandahålls för central PD-L1 IHC-bedömning. (Test gjord under screeningperioden).

Inklusionskriteriet gäller endast FRANKRIKE (all säkerhetsinkörning och fas II-ämne):

• Ansluten till det franska socialförsäkringssystemet (gäller endast ämnen som behandlas i Frankrike)

Exklusions kriterier:

• Gravida och/eller ammande kvinnor.
• Försöksperson med ett betydande medicinskt, neuropsykiatriskt, missbruks- eller kirurgiskt tillstånd, för närvarande okontrollerat av behandling, vilket enligt huvudutredarens uppfattning kan störa slutförandet av studien.
• TNM-stadium cT4 bröstcancer inklusive inflammatorisk bröstcancer
• Förekomst av någon avlägsen metastasering
• Kontraindikation för behandling med paklitaxel, doxorubicin eller cyklofosfamid, eller känd allergi mot testade substanser eller något hjälpämne (t.ex. kemoterapi eller immunterapiformuleringar). Kontraindikation för personer med känd känslighet för paracetamol/paracetamol, difenhydramin eller motsvarande antihistamin (detta är en kontraindikation för behandling med oleclumab).
• Tidigare känd kontraindikation för behandling med strålbehandling såsom sällsynta genetiska störningar associerade med DNA-reparationsstörningar såsom ataxi-telangiektasi (A-T), Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) och Fanconi-anemi.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, Wegners granulomatos) under de senaste 3 åren. OBS: Patienter med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopeci, Graves sjukdom, Hashimotos tyreoidit eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 5 åren, med undantag för lokaliserade cancerformer som anses ha botats och enligt utredarens uppfattning utgör en låg risk för återfall. Exempel inkluderar hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet
• Känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.

• Aktiv infektion inklusive:

  • Tuberkulos (TB) (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis)
  • Hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
  • Hepatit C. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom New York Heart Association hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack eller stroke under de senaste 3 månaderna, instabila arytmier och/eller instabil angina
• Medicinskt tillstånd som kräver aktuell systemisk antikoagulering, eller en historia av medfött hyperkoagulerbart tillstånd. Försökspersoner som tar acetylsalicylsyra i doser < 325 mg per dag är berättigade förutsatt att protrombintiden ligger inom institutionellt intervall för det normala. Användning av lokal antikoagulering för hamnunderhåll är tillåten.
• Patienter med anamnes på venös trombos under de senaste 12 månaderna före den planerade första dosen av studiebehandlingen (oleclumab).
• Diabetes mellitus Typ 1 eller dåligt kontrollerad typ 2 diabetes mellitus definieras som en screening av hemoglobin A1C ≥ 8 % eller en fastande plasmaglukos ≥ 160 mg/dL (eller 8,8 mmol/L)
• Alla levande (försvagade) vacciner inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.
• Tidigare systemisk immunsuppressiv medicinering (exklusive kortikosteroider) inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.
• Föregående strålbehandling av det ipsilaterala bröstet.
• Tidigare immunterapi, inklusive tumörvaccin, cytokin, anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, inklusive durvalumab, blockering eller liknande medel.
• Samtidig användning av andra prövningsläkemedel
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna. Försökspersoner med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller oleclumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta i den behandlande utredarens yttrande.
• Tidigare organtransplantation
• Försökspersoner med obstruktion av urinutflöde

Uteslutningskriterium gäller endast FRANKRIKE

• Sårbara personer enligt artikel L.1121-6 i CSP, vuxna som är föremål för en åtgärd av rättsligt skydd eller som inte kan uttrycka sitt samtycke enligt artikel L.1121-8 i CSP.