Neo-adjuverende kemoterapi kombineret med stereootaktisk kropsstrålebehandling til den primære tumor +/- Durvalumab, +/- Oleclumab ved Luminal B brystkræft: (Neo-CheckRay)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Kvinde
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
• Vægt ≥ 35 kg

• Histologisk diagnose af invasivt brystadenokarcinom, der er østrogenreceptorpositivt og HER2-negativt i henhold til den opdaterede American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) retningslinjer i henhold til lokal testning -ER-positiv er defineret som havende en immunhistokemi (IHC) på 1 % eller mere og/eller og Allred-score på 3 eller mere

  • HER2-negativ er defineret som at have en IHC på 0 eller 1+ uden ISH ELLER IHC 2+ og ISH ikke-amplificeret med ratio mindre end 2,0 og hvis rapporteret, gennemsnitlig HER2 kopiantal < 4 signaler/celler ELLER ISH ikke-amplificeret med ratio mindre end 2,0 og, hvis rapporteret, gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4 signaler/celler [uden IHC]; bemærk: en IHC på 3+ betragtes altid som HER2 positiv, uafhængigt af ISH-resultatet.
• Aftale om at udføre nye undersøgelsesrelaterede biopsier for at give vævsprøver
• Bekræftet Mammaprint genomisk højrisikoscore ifølge centraliseret test. Mammaprint vil kun blive testet for luminale B-brysttumorer med enten Proliferation Index Ki67 ≥ 15 % eller histologi grad 3 tumorer. (Test skal udføres i screeningsperioden). Hvis MammaPrint-testen giver et resultat, der ikke kan evalueres eller er teknisk umuligt, skal sponsoren kontaktes hurtigst muligt for at drøfte inklusion af den pågældende patient. Under nogle specifikke medicinske tilstande og karakteristika for brystkræftsygdomme kan sponsorens medicinske team acceptere, at stedet fortsætter screeningsprocessen for patienten. Der vil maksimalt være 5 % af ikke-evaluerbare Mammaprint-resultater blandt tilmeldte patienter.

• Tumorstørrelse:

  - Hvis forsøgspersonen er cN0: tumorstørrelse ≥ 2 cm, som bestemt ved MR-billeddannelse.

  • Hvis forsøgspersonen er cN1, cN2 eller cN3: tumorstørrelse ≥ 1,5 cm, som bestemt ved MRI-billeddannelse.
• Multifokale, multicentriske unilaterale eller bilaterale brystadenokarcinomtumorer er tilladt, forudsat at alle foci er ER+/HER2- ifølge lokal testning, og alle foci er i stand til at modtage SBRT-behandling inden for de definerede dosimetriske begrænsninger. For bilateral, multifokal eller multicentrisk sygdom skal det sted, der vælges til før-behandlingsbiopsi, svare til stedet for den største målbare sygdom, der opfylder berettigelseskriterierne. Placeringen af ​​tumorbiopsistedet (lateralitet, kvadrant, position fra brystvorten og type billeddannelsesmodalitet til at guide biopsien) bør indsamles.
• Serumgraviditetstest (for forsøgspersoner i den fødedygtige alder) negativ inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesadministration.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 1 meget effektiv præventionsmetode i screeningsperioden, i løbet af undersøgelsen og mindst 12 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen. det anbefales kraftigt for den mandlige partner til en kvindelig person også at bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel i hele denne periode.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  - Absolut neutrofiltal ≥1500/µL, dvs. 1,5x10^9/L

  - Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

  - Blodplader ≥100.000/µL, dvs. 100x10^9/L

• Tilstrækkelig leverfunktion som defineret nedenfor:

  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN. I tilfælde af kendt Gilberts syndrom er ≤ 3 x UNL tilladt
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x ULN
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN

• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret nedenfor:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x UNL eller eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²

• Tilstrækkelig koaguleringsfunktion som defineret nedenfor:

  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe INR og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Gennemførelse af alle nødvendige screeningsprocedurer inden for 21 dage før randomisering.
• Vilje til at levere vævs- og blodprøver til immunmonitorering og translationelle forskningsaktiviteter
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %. LVEF udført rutinemæssigt accepteres, hvis det udføres inden for 6 måneder før påbegyndelse af screeningen.
• Underskrevet Informed Consent Form (ICF) opnået før enhver undersøgelsesrelateret procedure.

Inklusionskriterium kun for fase II (alle fase II-fag):

• Tumorprøve leveret til central PD-L1 IHC-vurdering. (Test udført i screeningsperioden).

Inklusionskriteriet gælder kun for FRANKRIG (alt sikkerhedsindkøring og fase II-emne):

• Tilsluttet det franske socialsikringssystem (gælder kun for personer, der behandles i Frankrig)

Ekskluderingskriterier:

• Gravide og/eller ammende kvinder.
• Forsøgsperson med en betydelig medicinsk, neuropsykiatrisk, stofmisbrugs- eller kirurgisk tilstand, som i øjeblikket er ukontrolleret af behandling, som efter hovedforskerens mening kan forstyrre færdiggørelsen af ​​undersøgelsen.
• TNM-stadie cT4 brystkræft inklusive inflammatorisk brystkræft
• Tilstedeværelse af enhver fjernmetastase
• Kontraindikation for behandling med paclitaxel, doxorubicin eller cyclophosphamid eller kendt allergi over for testede stoffer eller hjælpestoffer (f.eks. kemoterapi eller immunterapiformuleringer). Kontraindikation for personer med kendt følsomhed over for acetaminophen/paracetamol, diphenhydramin eller tilsvarende antihistamin (dette er en kontraindikation for behandling med oleclumab).
• Tidligere kendt kontraindikation for behandling med strålebehandling såsom sjældne genetiske lidelser forbundet med DNA-reparationslidelser såsom ataksi-telangiektasi (A-T), Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) og Fanconi anæmi.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom (herunder inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, Wegners granulomatose) inden for de seneste 3 år. BEMÆRK: Personer med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopeci, Graves sygdom, Hashimotos thyroiditis eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket
• Tidligere malignitet, der var aktiv inden for de foregående 5 år, bortset fra lokaliserede kræftformer, der anses for at være helbredt og efter investigatorens opfattelse udgør en lav risiko for recidiv. Eksempler omfatter basal eller pladecellekræft hudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet
• Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.

• Aktiv infektion, herunder:

  • Tuberkulose (TB) (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis)
  • Hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat). Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
  • Hepatitis C. Personer, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde inden for de foregående 3 måneder, ustabile arytmier og/eller ustabil angina
• Medicinsk tilstand, der kræver aktuel systemisk antikoagulering eller en historie med medfødt hyperkoagulerbar tilstand. Forsøgspersoner, der tager aspirin i doser < 325 mg pr. dag, er berettigede, forudsat at protrombintiden er inden for det institutionelle område af det normale. Brug af lokal antikoagulering til havnevedligeholdelse er tilladt.
• Personer med venøs trombose i anamnesen inden for de seneste 12 måneder forud for den planlagte første dosis af undersøgelsesbehandlingen (oleclumab).
• Diabetes mellitus Type 1 eller dårligt kontrolleret type 2 diabetes mellitus defineret som en screening af hæmoglobin A1C ≥ 8 % eller en fastende plasmaglukose ≥ 160 mg/dL (eller 8,8 mmol/L)
• Enhver levende (svækket) vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.
• Forudgående systemisk immunsuppressiv medicin (eksklusive kortikosteroider) inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.
• Forudgående strålebehandling til det ipsilaterale bryst.
• Tidligere immunterapi, herunder tumorvaccine, cytokin, anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, inklusive durvalumab, blokering eller lignende midler.
• Samtidig brug af andre forsøgslægemidler
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne. Forsøgspersoner med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen. Individer med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller oleclumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af studiekrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
• Tidligere organtransplantation
• Personer med obstruktion af urinudstrømning

Eksklusionskriterium gælder kun for FRANKRIG

• Sårbare personer i henhold til artikel L.1121-6 i CSP, voksne, der er genstand for en retsbeskyttelsesforanstaltning eller ude af stand til at udtrykke deres samtykke i henhold til artikel L.1121-8 i CSP.