Chemioterapia neo-adiuvante combinata con radioterapia corporea stereotassica per il tumore primario +/- Durvalumab, +/- Oleclumab nel carcinoma mammario luminale B: (Neo-CheckRay)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Femmina
• Performance status ECOG ≤ 1
• Peso ≥ 35 kg

• Diagnosi istologica di adenocarcinoma mammario invasivo positivo al recettore degli estrogeni e HER2-negativo secondo le linee guida aggiornate dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) secondo i test locali -ER-positivo è definito come avente un'immunoistochimica (IHC) dell'1% o più e/o e punteggio Allred di 3 o più

  • HER2 negativo è definito come avente un IHC di 0 o 1+ senza ISH O IHC 2+ e ISH non amplificato con rapporto inferiore a 2,0 e, se riportato, numero medio di copie di HER2 < 4 segnali/cellule O ISH non amplificato con rapporto inferiore superiore a 2,0 e, se riportato, numero medio di copie di HER2 < 4 segnali/cellule [senza IHC]; nota: un IHC di 3+ ​​è sempre considerato HER2 positivo, indipendentemente dal risultato ISH.
• Accordo per eseguire nuove biopsie relative allo studio per fornire campioni di tessuto
• Punteggio ad alto rischio genomico Mammaprint confermato secondo i test centralizzati. Mammaprint sarà testato solo per tumori mammari luminali B con indice di proliferazione Ki67 ≥ 15% o tumori istologici di grado 3. (Test da eseguire durante il periodo di screening). Nel caso in cui il test MammaPrint restituisca un risultato non valutabile o sia tecnicamente impossibile, lo sponsor deve essere contattato il prima possibile per discutere l'inclusione del paziente interessato. In alcune specifiche condizioni mediche e caratteristiche della malattia del cancro al seno, il team medico dello sponsor può accettare che il sito continui il processo di screening del paziente. Ci sarà un massimo del 5% di risultati Mammaprint non valutabili tra i pazienti arruolati.

• Dimensione del tumore:

  - Se il soggetto è cN0: dimensione del tumore ≥ 2 cm, come determinato dall'imaging MRI.

  • Se il soggetto è cN1, cN2 o cN3: dimensioni del tumore ≥ 1,5 cm, come determinato dall'imaging MRI.
• I tumori multifocali, multicentrici unilaterali o bilaterali dell'adenocarcinoma mammario sono consentiti a condizione che tutti i focolai siano ER+/HER2- secondo i test locali e tutti i focolai siano in grado di ricevere il trattamento SBRT entro i vincoli dosimetrici definiti. Per la malattia bilaterale, multifocale o multicentrica, il sito selezionato per la biopsia pre-trattamento deve corrispondere al sito della più grande malattia misurabile che soddisfa i criteri di ammissibilità. Deve essere raccolta la posizione del sito di biopsia del tumore (lateralità, quadrante, posizione dal capezzolo e tipo di modalità di imaging per guidare la biopsia).
• Test di gravidanza sierico (per soggetti in età fertile) negativo entro 2 settimane prima della prima dose della somministrazione dello studio.
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di screening, durante il corso dello studio e almeno 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. è fortemente raccomandato che il partner maschile di un soggetto femminile utilizzi anche il preservativo maschile più lo spermicida durante questo periodo.

• Adeguata funzione del midollo osseo come definito di seguito:

  - Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/µL, ovvero 1,5x10^9/L

  - Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

  - Piastrine ≥100000/µL, ovvero 100x10^9/L

• Adeguata funzionalità epatica come definita di seguito:

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN. In caso di sindrome di Gilbert nota è consentito ≤ 3 x UNL
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x ULN
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN

• Adeguata funzionalità renale come definita di seguito:

  • Creatinina ≤ 1,5 x UNL o eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²

• Adeguata funzione coagulante come definita di seguito:

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Completamento di tutte le necessarie procedure di screening entro 21 giorni prima della randomizzazione.
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per attività di immunomonitoraggio e ricerca traslazionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%. La LVEF eseguita di routine è accettata se eseguita entro 6 mesi prima dell'inizio dello screening.
• Modulo di consenso informato firmato (ICF) ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criterio di inclusione solo per la fase II (tutti i soggetti della fase II):

• Campione di tumore fornito per la valutazione centrale dell'IHC PD-L1. (Test effettuati durante il periodo di screening).

Criterio di inclusione applicabile solo alla FRANCIA (tutti i run-in di sicurezza e oggetto della fase II):

• Affiliato al sistema di previdenza sociale francese (applicabile solo ai soggetti curati in Francia)

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza e/o in allattamento.
• - Soggetto con una condizione medica, neuropsichiatrica, di abuso di sostanze o chirurgica significativa, attualmente non controllata dal trattamento, che, secondo l'opinione del ricercatore principale, potrebbe interferire con il completamento dello studio.
• Carcinoma mammario in stadio TNM cT4 incluso il cancro al seno infiammatorio
• Presenza di eventuali metastasi a distanza
• Controindicazione al trattamento con paclitaxel, doxorubicina o ciclofosfamide, o allergia nota a qualsiasi sostanza testata o qualsiasi eccipiente (ad esempio formulazioni chemioterapiche o immunoterapiche). Controindicazione per soggetti con sensibilità nota al paracetamolo/paracetamolo, difenidramina o antistaminico equivalente (questa è una controindicazione al trattamento con oleclumab).
• Controindicazione precedentemente nota per il trattamento mediante radioterapia come malattie genetiche rare associate a disturbi della riparazione del DNA come atassia-telangectasia (A-T), sindrome da rottura di Nijmegen (NBS) e anemia di Fanconi.
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata (inclusa malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, granulomatosi di Wegner) negli ultimi 3 anni. NOTA: non sono esclusi i soggetti con atopia o asma infantile, vitiligine, alopecia, morbo di Grave, tiroidite di Hashimoto o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni)
• Precedenti tumori maligni attivi nei 5 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localizzati che sono considerati curati e, secondo l'opinione dello sperimentatore, presentano un basso rischio di recidiva. Gli esempi includono carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice o della mammella
• Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.

• Infezione attiva tra cui:

  • Tubercolosi (TB) (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale)
  • Epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg).
  • Epatite C. I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto miocardico, attacco ischemico transitorio o ictus nei 3 mesi precedenti, aritmie instabili e/o angina instabile
• Condizione medica che richiede l'attuale terapia anticoagulante sistemica o una storia di condizione di ipercoagulabilità congenita. I soggetti che assumono aspirina a dosi < 325 mg al giorno sono ammissibili a condizione che il tempo di protrombina rientri nell'intervallo istituzionale normale. È consentito l'uso di anticoagulanti locali per il mantenimento del porto.
• - Soggetti con storia di trombosi venosa negli ultimi 12 mesi prima della prima dose programmata del trattamento in studio (oleclumab).
• Diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 scarsamente controllato definito come uno screening dell'emoglobina A1C ≥ 8% o una glicemia a digiuno ≥ 160 mg/dL (o 8,8 mmol/L)
• Qualsiasi vaccino vivo (attenuato) entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• - Precedente trattamento immunosoppressivo sistemico (esclusi i corticosteroidi) entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• Precedente radioterapia al seno omolaterale.
• Immunoterapia precedente, incluso vaccino antitumorale, citochine, anti-CTLA4, PD-1/PD-L1, incluso durvalumab, agenti bloccanti o simili.
• Uso concomitante di altri farmaci sperimentali
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. I soggetti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio. I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o oleclumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con il requisito dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare allo studio parere del ricercatore curante.
• Pregresso trapianto di organi
• Soggetti con ostruzione del deflusso urinario

Criterio di esclusione applicabile solo alla FRANCIA

• Persone vulnerabili ai sensi dell'articolo L.1121-6 del CSP, maggiorenni che sono oggetto di una misura di protezione legale o impossibilitati a esprimere il proprio consenso ai sensi dell'articolo L.1121-8 del CSP.