DS-3201b 和伊立替康治疗复发性小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 签署知情同意书 (ICF)
• 能够根据研究者的判断遵守研究方案
• 签署 ICF 时年龄≥ 18 岁
• 预期寿命≥12周
• Karnofsky 体能状态 ≥ 70% 或 ECOG 0、-1 或 2
• 经病理证实诊断为小细胞肺癌。 如果主要组织学是 SCLC，并且只有在与研究 PI 讨论后，才可以考虑将诊断为小细胞肺癌与其他组织学合并的患者纳入。 在与 MSKCC 或 JHU 研究 PI 讨论后，允许从 NSCLC 转化为 SCLC 的患者参加研究
• 先前使用铂双药方案治疗后，影像学记录了疾病进展。 接受铂双药方案联合免疫疗法的患者仍然有资格参加该研究。
• 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病
• 足够的组织样本可用于 SLFN11 和 H3K27me3 的 IHC 测试和分子谱分析（存档的组织块或 20 张未染色的载玻片）。 组织样本可以来自初始的基于铂的化疗前样本或来自基于铂的化疗进展后的重复活检样本。
• 同时同意 MSKCC（#06-107 人类生物样本的储存和研究使用）和 JHU 的适当生物样本研究协议。

• 足够的血液学和终末器官功能，定义为在研究​​治疗开始前 14 天内获得的以下实验室测试结果：

  °足够的骨髓功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L (1500/µL) 在开始研究治疗前 2 周内没有粒细胞集落刺激因子支持
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（允许输血以满足此标准）
  • 血小板 ≥ 150 x 10^9/L 未输血

• 足够的肾功能定义为：

  °肌酐清除率 ≥ 50 mL/min，使用改良的 Cockcroft-Gault 方程或肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 公式计算，或血清肌酐 ≤1.5 x ULN

• 足够的肝功能定义为：

  • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x ULN，以下情况除外
  • 有肝转移记录的患者：AST、ALT 和 ALP ≤ 5 x ULN
  • 总胆红素≤ 2.0 mg/dL
  • 对于未接受抗凝治疗的患者：
  • 稳定的抗凝方案
  • INR ≤ 1.5 x ULN
  • aPTT ≤ 1.5 x ULN
• 具有不符合剂量限制性毒性 (DLT) 定义的基线临床症状或实验室异常的患者。

• 未绝育的育龄女性患者和男性患者应在研究治疗期间和之后的规定时间内使用高效的避孕方法，具体如下：

  • 女性患者必须满足以下条件之一：
  • 筛查访视前绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或
  • 如果她有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 6 个月，同时采用 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）避孕方法，或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
  • 女性患者必须同意在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月不捐献卵子 (ova)。
  • 如果女性处于初潮后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力).
  • 每年失败率低于 1% 的高效避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术以及确定正确使用抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。

  • 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后的状态），也必须同意

    1. 以下的：
  • 在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 6 个月内采取高效的屏障避孕措施，或
  • 实践真正的禁欲，当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅杀精子剂和哺乳期闭经不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
  • 男性患者必须同意在本研究期间或接受最后一剂研究药物后 6 个月不捐献精子。
  • 患者愿意并能够遵守预定的就诊、药物管理计划、实验室检查、其他研究程序和研究限制。

排除标准：

• 研究者认为可能会干扰研究程序完成的任何严重的医学或精神疾病。
• 未经治疗的 CNS 转移
• 只要临床症状得到充分控制并且每日使用类固醇的剂量等于或小于 10 mg 泼尼松，就允许接受过治疗的 CNS 转移患者参加研究。

• 在首次收到 DS-3201b 后 7 天内正在接受 CYP3A4/5 的强抑制剂或诱导剂的伴随治疗。

  °食用可能影响 DS-3201b（强 CYP3A 抑制剂或诱导剂）PK 的草药/水果，例如圣约翰草、杨桃、塞维利亚橙或含塞维利亚橙的食品和饮料、葡萄柚或含葡萄柚从研究开始前 14 天和整个研究期间应避免食物或饮料。

• 先前接触过 DS-3201b 或其他 zeste homologue-2 (EZH2) 增强剂抑制剂

• 之前接触过拓扑异构酶抑制剂，包括托泊替康和伊立替康

  • 难治性恶心和呕吐、吸收不良、胆道分流、显着肠切除术，或任何其他显着影响肠蠕动或吸收并经治疗医师和/或 PI 认为会妨碍 DS-3201b 充分吸收的情况。
  • 目前正在接受抗癌治疗或在研究治疗开始前 2 周内接受过抗癌治疗。 抗癌疗法包括化学疗法、生物制剂、靶向疗法、免疫学或其他研究疗法。
• 目前正在接受放射治疗，或在研究治疗开始前 2 周内接受过放射治疗。
• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复到 ≤1 级或基线的患者。

• 在研究药物开始后 4 周内进行过大手术或重大外伤的患者，尚未从任何大手术的副作用中恢复的患者（定义为需要全身麻醉）。

  • 注：允许进行经皮活检、胸膜导管插入、放置中央静脉导管或其他小手术等程序。
  • 不受控制或严重的心血管疾病，包括：

  • QT/QTc 间期延长的证据（例如，使用 Fridericia 方法 [QTcF] 针对心率校正的 QT 反复发作，男性 >450 ms，女性 >470 ms） 12 导联心电图心电图，用于测量校正后的 QT 间期根据 Fridericia 公式：心电图必须在静息时记录。 对于任何 EKG 评估，如果初始 EKG 显示 QTc 延长，则将获得两个额外的 EKG，导致在一段间隔后采集三个样本

    1 分钟，3 次 EKG 的平均值将用于确定 TRAE 的资格和分级。

  • 确诊或疑似长 QT 综合征，或已知的长 QT 综合征家族史
  • 临床相关的室性心律失常病史，例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速
  • 不受控制的心律失常（可入组无症状、可控房颤的受试者），或无症状持续性室性心动过速
  • 受试者有 <50 bpm 的临床相关心动过缓，除非受试者装有起搏器
  • 二度或三度心脏传导阻滞史。 有心脏传导阻滞病史的候选人如果目前有心脏起搏器，并且在筛选前 6 个月内没有昏厥或与心脏起搏器相关的临床相关心律失常病史，则可能符合条件
  • 筛选前 6 个月内发生心肌梗塞
  • 筛选前 6 个月内血管成形术或支架移植物植入
  • 筛选前 6 个月内无法控制的心绞痛
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭
  • 筛选前 6 个月内进行冠状动脉/外周动脉旁路移植术
  • 未控制的高血压（静息收缩压 >180 mmHg 或舒张压 >110 mmHg） 完全性左或右束支传导阻滞
• 目前正在服用已知可延长 QT 间期且明显与已知尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 风险相关的药物的患者，即使按建议服用也是如此。 请参阅第 11.6 节以获取排除药物的完整列表。 能够在第 -7 天开始研究药物之前停止任何禁用药物的患者仍将被视为符合研究资格。
• 对研究药物本身或研究药物产品中的任何非活性成分具有已知的任何成分或已知的超敏反应。
• 已知肝硬化。

• 在研究治疗开始前 14 天内需要静脉注射抗生素、抗病毒或抗真菌药物的不受控制的活动性感染。

  °根据机构指南同时使用抗微生物剂和抗微生物预防措施控制感染是可以接受的。

• 先天性或获得性免疫缺陷，包括已知病史或感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。

  °注意：由于与 DS-3201b 的潜在 PK 相互作用，正在接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者仍然不符合条件。

• 活动性肺结核

• 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（慢性或急性），定义为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性

  °过去或已解决 HBV 感染的患者（定义为 HBsAg 检测阴性和总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测阳性）有资格参加研究。 仅在之前未进行过的情况下才需要进行乙型肝炎检测

• 活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，定义为 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV RNA 检测呈阳性。 仅在之前未进行过的情况下才需要进行丙型肝炎检测（HCV 抗体）

  °HCV RNA 检测仅对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行。

• 筛选期间血清妊娠试验阳性或研究药物首次给药前第 1 天尿妊娠试验阳性的女性患者。
• 在研究治疗期间正在哺乳期和/或计划进行母乳喂养的女性患者。