DS-3201b e irinotecán para pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio según el criterio del investigador
• Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del ICF
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70% o ECOG 0, -1 o 2
• Diagnóstico patológicamente confirmado de cáncer de pulmón de células pequeñas. Los pacientes con un diagnóstico de cáncer de pulmón de células pequeñas combinado con otras histologías pueden ser considerados para su inclusión si la histología predominante es SCLC y solo después de discutirlo con el IP del estudio. Los pacientes con SCLC transformado de NSCLC pueden participar en el estudio después de discutirlo con el PI del estudio MSKCC o JHU
• Progresión de la enfermedad documentada radiográficamente después de un tratamiento previo con un régimen de doblete de platino. Los pacientes que recibieron un régimen doblete de platino en combinación con inmunoterapia siguen siendo elegibles para el estudio.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1
• Muestra de tejido adecuada disponible para las pruebas IHC de SLFN11 y H3K27me3 y el perfil molecular (bloque de tejido archivado o 20 portaobjetos sin teñir). La muestra de tejido puede provenir de una muestra inicial previa a la quimioterapia basada en platino O de una muestra de biopsia repetida después de la progresión en la quimioterapia basada en platino.
• Consentimiento concurrente a los protocolos de investigación de bioespecímenes apropiados en MSKCC (#06-107 Almacenamiento y uso de investigación de bioespecímenes humanos) y en JHU.

• Función hematológica y de órganos diana adecuada, según lo definido por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  °Función adecuada de la médula ósea definida por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (se permiten transfusiones para cumplir este criterio)
  • Plaquetas ≥ 150 x 10^9/L sin transfusión

• Función renal adecuada definida por:

  °Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min calculado con la ecuación de Cockcroft-Gault modificada o la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) O creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN

• Función hepática adecuada definida por:

  • AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN con las siguientes excepciones
  • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST, ALT y ALP ≤ 5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
  • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica:
  • régimen anticoagulante estable
  • INR ≤ 1,5 x LSN
  • TTPa ≤ 1,5 x LSN
• Pacientes con síntomas clínicos basales o anomalías de laboratorio que no cumplen la definición de toxicidad limitante de la dosis (DLT).

• Las pacientes del grupo de edad reproductiva y los pacientes masculinos no esterilizados deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante períodos definidos durante y después del tratamiento del estudio, como se especifica a continuación:

  • Las pacientes mujeres deben cumplir con 1 de los siguientes:
  • Posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o
  • quirúrgicamente estéril, o
  • Si está en edad fértil, aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional eficaz (barrera), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
  • Las pacientes deben aceptar no donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).
  • Los ejemplos de métodos anticonceptivos altamente efectivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina y el uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.

  • Los pacientes varones, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar

    1. de los siguientes:
  • Practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o
  • Practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
  • Los pacientes varones deben aceptar no donar esperma durante el curso de este estudio o 6 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
  • El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la realización de los procedimientos del estudio.
• Metástasis del SNC no tratadas
• Los pacientes con metástasis del SNC tratadas pueden participar en el estudio siempre que sus síntomas clínicos estén adecuadamente controlados y la dosis diaria de uso de esteroides sea equivalente o inferior a 10 mg de prednisona.

• Está recibiendo tratamiento concomitante con un inhibidor o inductor potente de CYP3A4/5 dentro de los 7 días posteriores a la primera recepción de DS-3201b.

  °Consumo de hierbas/frutas que pueden influir en la farmacocinética de DS-3201b (inhibidores o inductores potentes de CYP3A) como la hierba de San Juan, carambola, naranja de Sevilla o alimentos y bebidas que contienen naranja de Sevilla, toronja o toronja se deben evitar alimentos o bebidas desde 14 días antes del inicio del estudio y durante todo el estudio.

• Exposición previa a DS-3201b u otros inhibidores del potenciador del homólogo 2 de zeste (EZH2)

• Exposición previa a inhibidores de la topoisomerasa, incluidos topotecán e irinotecán

  • Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar, resección intestinal significativa o cualquier otra afección que afecte significativamente la motilidad intestinal o la absorción y que impida la absorción adecuada de DS-3201b según la opinión del médico tratante y/o IP.
  • Actualmente recibe terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las terapias contra el cáncer incluyen quimioterapia, productos biológicos, terapias dirigidas, inmunológicas u otra terapia en investigación.
• Actualmente recibiendo radioterapia, o que han recibido radiación dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que no se han recuperado a un grado ≤1 o al valor inicial de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa.

• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general).

  • NOTA: Se permiten procedimientos como una biopsia percutánea, la inserción de un catéter pleural, la colocación de un catéter venoso central u otros procedimientos menores.
  • Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluidas las siguientes:

  • Evidencia de prolongación del intervalo QT/QTc (p. ej., episodios repetidos de QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia [QTcF] >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres) ECG de electrocardiograma de 12 derivaciones para medir el intervalo QT corregido según a la fórmula de Fridericia: se debe registrar electrocardiograma en reposo. Para cualquier evaluación de EKG, si el EKG inicial muestra un QTc prolongado, se obtendrán dos EKG adicionales, lo que resultará en tres muestras tomadas después de un espacio de

    1 minuto, y la media de los 3 electrocardiogramas se utilizará para determinar la elegibilidad y la calificación de los TRAE.

  • Síndrome de QT largo diagnosticado o sospechado, o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de Pointes
  • Arritmia no controlada (se pueden inscribir sujetos con fibrilación auricular controlable asintomática) o taquicardia ventricular persistente asintomática
  • El sujeto tiene bradicardia clínicamente relevante de <50 lpm a menos que el sujeto tenga un marcapasos
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado. Los candidatos con antecedentes de bloqueo cardíaco pueden ser elegibles si actualmente tienen marcapasos y no tienen antecedentes de desmayos o arritmia clínicamente relevante con marcapasos, dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
  • Angioplastia o implantación de injerto de stent dentro de los 6 meses anteriores a la selección
  • Angina de pecho no controlada en los 6 meses anteriores a la selección
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA)
  • Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica dentro de los 6 meses anteriores a la selección
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica en reposo >180 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg) Bloqueo completo de rama izquierda o derecha
• Pacientes que actualmente toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y están claramente asociados con un riesgo conocido de Torsades de Pointes (TdP), incluso cuando se toman según lo recomendado. Consulte la Sección 11.6 para obtener una lista completa de los medicamentos excluidos. Los pacientes que puedan suspender cualquier medicamento prohibido antes del inicio del fármaco del estudio en el Día -7 seguirán considerándose elegibles para el estudio.
• Tener hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes o hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio en sí o a cualquiera de los ingredientes inactivos del producto del fármaco del estudio.
• Cirrosis hepática conocida.

• Infección activa no controlada que requiere medicamentos antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  °Las infecciones controladas con agentes antimicrobianos simultáneos y profilaxis antimicrobiana según las pautas institucionales son aceptables.

• Inmunodeficiencia congénita o adquirida, incluidos pacientes con antecedentes conocidos o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

  °NOTA: Los pacientes con VIH que están tomando terapia antirretroviral aún no son elegibles debido a posibles interacciones farmacocinéticas con DS-3201b.

• Tuberculosis activa

• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) La prueba de hepatitis B (antígeno de superficie de VHB y anticuerpo central) es necesaria solo si no se realizó previamente

  °Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb), son elegibles para el estudio. Se requiere la prueba de hepatitis B solo si no se realizó previamente

• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva. La prueba de hepatitis C (anticuerpos contra el VHC) se requiere solo si no se realizó previamente

  °La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

• Pacientes mujeres que tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante la selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes mujeres que están amamantando y/o planean amamantar durante el tratamiento del estudio.