DS-3201b a irinotekan pro pacienty s recidivujícím malobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70 % nebo ECOG 0, -1 nebo 2
• Patologicky potvrzená diagnóza malobuněčného karcinomu plic. Pacienti s diagnózou kombinovaného malobuněčného karcinomu plic s jinými histologickými nálezy mohou být zváženi pro zařazení, pokud je převládající histologií SCLC a pouze po projednání s PI studie. Pacientům s transformovaným SCLC z NSCLC je umožněn vstup do studie po projednání s MSKCC nebo JHU Study PI
• Radiograficky dokumentovaná progrese onemocnění po předchozí léčbě režimem s platinovým dubletem. Pacienti, kteří dostávali režim platinového dubletu v kombinaci s imunoterapií, jsou stále vhodní pro studii.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1
• K dispozici adekvátní vzorek tkáně pro IHC testování IHC testování SLFN11 a H3K27me3 a molekulární profilování (archivovaný tkáňový blok nebo 20 nebarvených preparátů). Vzorek tkáně může být buď z počátečního vzorku před chemoterapií na bázi platiny NEBO ze vzorku z opakované biopsie po progresi chemoterapie na bázi platiny.
• Současný souhlas s příslušnými protokoly výzkumu biovzorků v MSKCC (#06-107 Skladování a výzkumné použití lidských biovzorků) a na JHU.

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, jak je definována následujícími výsledky laboratorních testů získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

  °Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před zahájením studijní terapie
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transfuze pro splnění tohoto kritéria jsou povoleny)
  • Krevní destičky ≥ 150 x 10^9/l bez transfuze

• Přiměřená funkce ledvin, jak je definována:

  °Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je vypočteno pomocí upravené Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo vzorce Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) NEBO sérový kreatinin ≤1,5 ​​x ULN

• Přiměřená funkce jater, jak je definována:

  • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x ULN s následujícími výjimkami
  • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST, ALT a ALP ≤ 5 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
  • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci:
  • stabilní antikoagulační režim
  • INR ≤ 1,5 x ULN
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Pacienti s výchozími klinickými příznaky nebo laboratorními abnormalitami, které nesplňují definici toxicity omezující dávku (DLT).

• Nesterilizované pacientky reprodukční věkové skupiny a muži by měli používat vysoce účinné metody antikoncepce po definovaná období během studie a po ní, jak je uvedeno níže:

  • Pacientky musí splňovat 1 z následujících:
  • Postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, popř
  • Chirurgicky sterilní, popř
  • Pokud je ve fertilním věku, souhlasit s praktikováním 1 vysoce účinné metody a 1 doplňkové účinné (bariérové) metody antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku, popř.
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
  • Pacientky musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).
  • Příklady vysoce účinných antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci a zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

  • Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit

    1. z následujícího:
  • Praktikujte vysoce účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního období léčby a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku, nebo
  • Praktikujte skutečnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
  • Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma v průběhu této studie nebo 6 měsíců po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
  • Pacient je ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy, další studijní postupy a omezení studie.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení postupů studie.
• Neléčené metastázy do CNS
• Pacienti s léčenými metastázami do CNS jsou do studie povoleni, pokud jsou jejich klinické příznaky adekvátně kontrolovány a denní dávka steroidů je ekvivalentní nebo nižší než 10 mg prednisonu.

• Dostává souběžnou léčbu silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4/5 během 7 dnů od prvního podání DS-3201b.

  °Konzumace bylin/ovoce, které mohou mít vliv na PK DS-3201b (silné inhibitory nebo induktory CYP3A), jako je třezalka tečkovaná, hvězdice, potraviny a nápoje obsahující sevillský pomeranč nebo sevillský pomeranč, grapefruity nebo grapefruity 14 dnů před zahájením studie a během celé studie by se mělo vyhýbat jídlu nebo nápojům.

• Předchozí expozice DS-3201b nebo jiným inhibitorům zesilovače zeste homologue-2 (EZH2)

• Předchozí expozice inhibitorům topoizomerázy, včetně topotekanu a irinotekanu

  • Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce, biliární zkrat, významná resekce střeva nebo jakýkoli jiný stav, který významně ovlivňuje střevní motilitu nebo absorpci a podle názoru ošetřujícího lékaře a/nebo PI by bránil adekvátní absorpci DS-3201b.
  • V současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinnou terapii během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Mezi protinádorové terapie patří chemoterapie, biologická léčba, cílená terapie, imunologie nebo jiná výzkumná terapie.
• V současné době podstupují radiační terapii nebo kteří podstoupili záření během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří se nezvrátili na stupeň ≤ 1 nebo výchozí úroveň z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby.

• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii).

  • POZNÁMKA: Jsou povoleny postupy jako perkutánní biopsie, zavedení pleurálního katétru, zavedení centrálního žilního katétru nebo jiné menší výkony.
  • Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujících:

  • Důkazy o prodloužení QT/QTc intervalu (např. opakované epizody QT korigované na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody [QTcF] >450 ms pro muže a >470 ms pro ženy) EKG z 12svodového elektrokardiogramu pro měření korigovaného QT intervalu podle na vzorec Fridericia: elektrokardiogram musí být registrován v klidu. Pro jakékoli hodnocení EKG, pokud počáteční EKG ukazuje prodloužené QTc, budou získány dva další EKG, což povede ke třem vzorkům odebraným po uplynutí intervalu

    1 minuta a průměr ze 3 EKG bude použit pro určení způsobilosti a pro klasifikaci TRAE.

  • Diagnostikovaný nebo suspektní syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
  • Anamnéza klinicky relevantních komorových arytmií, jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsade de Pointes
  • Nekontrolovaná arytmie (mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickou, kontrolovatelnou fibrilací síní) nebo asymptomatická přetrvávající komorová tachykardie
  • Subjekt má klinicky relevantní bradykardii <50 bpm, pokud subjekt nemá kardiostimulátor
  • Srdeční blok druhého nebo třetího stupně v anamnéze. Kandidáti s anamnézou srdeční blokády mohou být způsobilí, pokud v současné době mají kardiostimulátor a nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmii s kardiostimulátorem během 6 měsíců před screeningem
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
  • Angioplastika nebo implantace stentgraftu do 6 měsíců před screeningem
  • Nekontrolovaná angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
  • Městnavé srdeční selhání 3. nebo 4. třídy podle New York Heart Association (NYHA).
  • Bypass koronární/periferní tepny do 6 měsíců před screeningem
  • Nekontrolovaná hypertenze (klidový systolický krevní tlak >180 mmHg nebo diastolický krevní tlak >110 mmHg) Kompletní blokáda levého nebo pravého raménka
• Pacienti, kteří v současné době užívají léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a jsou jednoznačně spojeny se známým rizikem Torsades de Pointes (TdP), i když jsou užívány podle doporučení. Úplný seznam vyloučených léků naleznete v části 11.6. Pacienti, kteří jsou schopni přerušit jakoukoli zakázanou medikaci před zahájením studovaného léku v den -7, budou stále považováni za způsobilé pro studii.
• Mít známou přecitlivělost na kteroukoli složku nebo známou přecitlivělost buď na samotný studovaný lék, nebo na kteroukoli neaktivní složku ve zkoumaném léku.
• Známá jaterní cirhóza.

• Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující IV antibiotickou, antivirovou nebo antifungální léčbu během 14 dnů před zahájením studijní léčby.

  °Infekce kontrolované souběžnými antimikrobiálními látkami a antimikrobiální profylaxí podle institucionálních směrnic jsou přijatelné.

• Vrozená nebo získaná imunodeficience, včetně pacientů se známou anamnézou nebo infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).

  °POZNÁMKA: HIV pozitivní pacienti, kteří užívají antiretrovirovou léčbu, jsou stále nezpůsobilí kvůli potenciálním farmakokinetickým interakcím s DS-3201b.

• Aktivní tuberkulóza

• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní), definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) Testování na hepatitidu B (povrchový antigen HBV a jádrová protilátka) je vyžadováno pouze tehdy, pokud nebylo provedeno dříve

  °Do studie jsou způsobilí pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV, definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb). Testování na hepatitidu B je vyžadováno pouze tehdy, pokud nebylo provedeno dříve

• Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA. Testování na hepatitidu C (protilátka HCV) je vyžadováno pouze tehdy, pokud nebylo provedeno dříve

  °Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV.

• Pacientky, které mají pozitivní těhotenský test v séru během screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.
• Pacientky, které během studie kojí a/nebo plánují kojit.