DS-3201b e Irinotecan per pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule ricorrente

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato (ICF)
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore
• Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Karnofsky performance status ≥ 70% o ECOG 0, -1 o 2
• Diagnosi patologicamente confermata di carcinoma polmonare a piccole cellule. I pazienti con diagnosi di carcinoma polmonare a piccole cellule combinato con altre istologie possono essere presi in considerazione per l'inclusione se l'istologia predominante è SCLC e solo dopo discussione con il PI dello studio. I pazienti con SCLC trasformato da NSCLC sono ammessi allo studio dopo aver discusso con MSKCC o JHU Study PI
• Progressione radiograficamente documentata della malattia dopo un precedente trattamento con un regime a base di platino. I pazienti che hanno ricevuto un regime di doppietta di platino in combinazione con l'immunoterapia sono ancora eleggibili per lo studio.
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Campione di tessuto adeguato disponibile sia per il test IHC del test IHC di SLFN11 e H3K27me3 sia per il profilo molecolare (blocco di tessuto archiviato o 20 vetrini non colorati). Il campione di tessuto può provenire da un campione iniziale di chemioterapia pre-platino OPPURE da un campione bioptico ripetuto dopo la progressione della chemioterapia a base di platino.
• Consenso simultaneo ai protocolli di ricerca sui campioni biologici appropriati presso MSKCC (# 06-107 Conservazione e uso per la ricerca di campioni biologici umani) e presso JHU.

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, come definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  °Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti nelle 2 settimane precedenti l'inizio della terapia in studio
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL (le trasfusioni per soddisfare questo criterio sono consentite)
  • Piastrine ≥ 150 x 10^9/L senza trasfusione

• Adeguata funzionalità renale definita da:

  ° Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata o la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) OPPURE creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN

• Adeguata funzionalità epatica come definita da:

  • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN con le seguenti eccezioni
  • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST, ALT e ALP ≤ 5 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL
  • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici:
  • regime anticoagulante stabile
  • INR ≤ 1,5 x ULN
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Pazienti con sintomi clinici al basale o anomalie di laboratorio che non soddisfano la definizione di tossicità dose-limitante (DLT).

• Le pazienti di sesso femminile non sterilizzate in età riproduttiva e i pazienti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per periodi definiti durante e dopo il trattamento in studio, come specificato di seguito:

  • Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare 1 dei seguenti requisiti:
  • Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o
  • Chirurgicamente sterile, o
  • Se è in età fertile, accetti di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo (barriera) efficace aggiuntivo, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
  • Le pazienti di sesso femminile devono accettare di non donare ovuli durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ).
  • Esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile e l'uso corretto stabilito di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini al rame.

  • I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia), devono acconsentire

    1. dei seguenti:
  • Praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o
  • Praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile], l'astinenza da soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
  • I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Il paziente è disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio, le altre procedure dello studio e le restrizioni dello studio.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio.
• Metastasi del SNC non trattate
• I pazienti con metastasi del SNC trattate sono ammessi allo studio purché i loro sintomi clinici siano adeguatamente controllati e la dose giornaliera di uso di steroidi sia equivalente o inferiore a 10 mg di prednisone.

• Sta ricevendo un trattamento concomitante con un forte inibitore o induttore del CYP3A4/5 entro 7 giorni dal primo ricevimento di DS-3201b.

  °Consumo di erbe/frutta che possono influenzare la farmacocinetica di DS-3201b (inibitori o induttori forti del CYP3A) come erba di San Giovanni, carambola, arancia di Siviglia o alimenti e bevande contenenti arancia di Siviglia, pompelmo o alimenti contenenti pompelmo cibo o bevande devono essere evitati da 14 giorni prima dell'inizio dello studio e durante l'intero studio.

• Precedente esposizione a DS-3201b o altri inibitori del potenziatore di zeste homologue-2 (EZH2)

• Precedente esposizione agli inibitori della topoisomerasi, inclusi topotecan e irinotecan

  • Nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare, resezione intestinale significativa o qualsiasi altra condizione che influisca in modo significativo sulla motilità intestinale o sull'assorbimento e precluderebbe un assorbimento adeguato di DS-3201b secondo il parere del medico curante e/o del PI.
  • Attualmente in trattamento con terapie antitumorali o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Le terapie antitumorali includono chemioterapia, farmaci biologici, terapie mirate, immunologiche o altre terapie sperimentali.
• Attualmente in radioterapia o che hanno ricevuto radiazioni entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti che non si sono ripresi al Grado ≤1 o al basale da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale.

• - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico importante (definito come richiedente anestesia generale).

  • NOTA: Sono consentite procedure quali biopsia percutanea, inserimento di catetere pleurico, posizionamento di un catetere venoso centrale o altre procedure minori.
  • Malattie cardiovascolari non controllate o significative, incluse le seguenti:

  • Evidenza di prolungamento dell'intervallo QT/QTc (ad es. episodi ripetuti di QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia [QTcF] >450 ms per gli uomini e >470 ms per le donne) ECG da elettrocardiogramma a 12 derivazioni per la misurazione dell'intervallo QT corretto secondo alla formula Fridericia: l'elettrocardiogramma deve essere registrato a riposo. Per qualsiasi valutazione ECG, se l'ECG iniziale mostra un QTc prolungato, verranno ottenuti due ECG aggiuntivi, risultando in tre campioni prelevati dopo uno spazio di

    1 minuto e la media dei 3 ECG verrà utilizzata per determinare l'idoneità e per la classificazione dei TRAE.

  • Sindrome del QT lungo diagnosticata o sospetta o storia familiare nota di sindrome del QT lungo
  • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti, come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta
  • Aritmia non controllata (possono essere arruolati soggetti con fibrillazione atriale asintomatica e controllabile) o tachicardia ventricolare persistente asintomatica
  • Il soggetto ha una bradicardia clinicamente rilevante di <50 bpm a meno che il soggetto non abbia un pacemaker
  • Storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado. I candidati con una storia di blocco cardiaco possono essere idonei se sono attualmente portatori di pacemaker e non hanno una storia di svenimento o aritmia clinicamente rilevante con pacemaker, nei 6 mesi precedenti lo screening
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
  • Angioplastica o impianto di innesto di stent entro 6 mesi prima dello screening
  • Angina pectoris incontrollata entro 6 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
  • Innesto di bypass dell'arteria coronaria/periferica entro 6 mesi prima dello screening
  • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica a riposo >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >110 mmHg) Blocco di branca sinistro o destro completo
• Pazienti che stanno attualmente assumendo farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e che sono chiaramente associati a un rischio noto di torsione di punta (TdP) anche se assunti come raccomandato. Si prega di consultare la Sezione 11.6 per un elenco completo dei farmaci esclusi. I pazienti che sono in grado di interrompere qualsiasi farmaco proibito prima dell'inizio del farmaco in studio al giorno -7 saranno comunque considerati idonei per lo studio.
• Avere un'ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti o un'ipersensibilità nota al farmaco in studio stesso o a uno qualsiasi degli ingredienti inattivi nel prodotto del farmaco in studio.
• Cirrosi epatica nota.

• Infezione attiva incontrollata che richiede farmaci antibiotici, antivirali o antimicotici EV entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

  °Le infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti e la profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali sono accettabili.

• Immunodeficienza congenita o acquisita, compresi i pazienti con anamnesi nota o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

  °NOTA: i pazienti HIV positivi che stanno assumendo una terapia antiretrovirale non sono ancora idonei a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche con DS-3201b.

• Tubercolosi attiva

• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) Il test dell'epatite B (antigene di superficie dell'HBV e anticorpo centrale) è richiesto solo se non eseguito in precedenza

  °I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definiti come aventi un test HBsAg negativo e un test positivo per gli anticorpi core dell'epatite B totale (HBcAb), sono eleggibili per lo studio. Il test dell'epatite B è richiesto solo se non è stato eseguito in precedenza

• Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come avente un test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV positivo. Il test dell'epatite C (anticorpo HCV) è richiesto solo se non è stato eseguito in precedenza

  °Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.

• Pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante lo screening o un test di gravidanza su urina positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando e/o intendono allattare al seno durante il trattamento in studio.