DS-3201b et irinotécan pour les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules récurrent

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)
• Capacité à se conformer au protocole d'étude selon le jugement de l'investigateur
• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Statut de performance Karnofsky ≥ 70% ou ECOG 0, -1 ou 2
• Diagnostic pathologiquement confirmé du cancer du poumon à petites cellules. Les patients avec un diagnostic de cancer du poumon à petites cellules combiné avec d'autres histologies peuvent être considérés pour inclusion si l'histologie prédominante est SCLC et seulement après discussion avec le PI de l'étude. Les patients atteints de SCLC transformé à partir de NSCLC sont autorisés à participer à l'étude après avoir discuté avec le MSKCC ou le JHU Study PI
• Progression de la maladie documentée par radiographie après un traitement antérieur avec un régime de doublet de platine. Les patients qui ont reçu un régime de doublet de platine en association avec une immunothérapie sont toujours éligibles pour l'étude.
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1
• Échantillon de tissu adéquat disponible pour les tests IHC des tests IHC de SLFN11 et H3K27me3 et le profilage moléculaire (bloc de tissu archivé ou 20 lames non colorées). L'échantillon de tissu peut provenir soit d'un échantillon initial de chimiothérapie à base de platine, soit d'un échantillon de biopsie répété après la progression de la chimiothérapie à base de platine.
• Consentement simultané aux protocoles de recherche d'échantillons biologiques appropriés au MSKCC (#06-107 Storage and Research Use of Human Biospecimens) et au JHU.

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, telle que définie par les résultats des tests de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

  °Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1 500/µL) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (les transfusions répondant à ce critère sont autorisées)
  • Plaquettes ≥ 150 x 10^9/L sans transfusion

• Fonction rénale adéquate telle que définie par :

  °Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min, calculée à l'aide de l'équation modifiée de Cockcroft-Gault ou de la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) OU créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN

• Fonction hépatique adéquate telle que définie par :

  • AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x LSN avec les exceptions suivantes
  • Patients avec métastases hépatiques documentées : AST, ALT et ALP ≤ 5 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dL
  • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique :
  • régime anticoagulant stable
  • INR ≤ 1,5 x LSN
  • aPTT ≤ 1,5 x LSN
• Patients présentant des symptômes cliniques de base ou des anomalies de laboratoire qui ne répondent pas à la définition de la toxicité limitant la dose (DLT).

• Les patientes non stérilisées en âge de procréer et les patients masculins doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant des périodes définies pendant et après le traitement de l'étude, comme spécifié ci-dessous :

  • Les patientes doivent répondre à 1 des critères suivants :
  • Postménopause depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou
  • Chirurgicalement stérile, ou
  • Si elle est en âge de procréer, accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace supplémentaire (barrière), en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
  • Les patientes doivent accepter de ne pas donner d'ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
  • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).
  • Des exemples de méthodes contraceptives hautement efficaces avec un taux d'échec de < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine et l'utilisation appropriée établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.

  • Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie), doivent accepter de

    1. du suivant:
  • Pratiquer une contraception barrière hautement efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
  • Pratiquez une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
  • Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou 6 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
  • Le patient est disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude.

Critère d'exclusion:

• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude.
• Métastases du SNC non traitées
• Les patients présentant des métastases du SNC traitées sont autorisés à participer à l'étude tant que leurs symptômes cliniques sont correctement contrôlés et que la dose quotidienne d'utilisation de stéroïdes est équivalente ou inférieure à 10 mg de prednisone.

• reçoit un traitement concomitant avec un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A4/5 dans les 7 jours suivant la première réception du DS-3201b.

  °Consommation d'herbes/fruits pouvant avoir une influence sur la pharmacocinétique du DS-3201b (forts inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A) tels que le millepertuis, la carambole, les aliments et boissons contenant de l'orange de Séville ou de l'orange de Séville, le pamplemousse ou contenant du pamplemousse les aliments ou les boissons doivent être évités à partir de 14 jours avant le début de l'étude et pendant toute la durée de l'étude.

• Exposition antérieure au DS-3201b ou à d'autres inhibiteurs de l'enhancer of zeste homologue-2 (EZH2)

• Exposition antérieure aux inhibiteurs de la topoisomérase, y compris le topotécan et l'irinotécan

  • Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, shunt biliaire, résection intestinale importante ou toute autre affection affectant de manière significative la motilité ou l'absorption intestinale et empêchant une absorption adéquate du DS-3201b de l'avis du médecin traitant et/ou de l'IP.
  • Recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les thérapies anticancéreuses comprennent la chimiothérapie, les produits biologiques, les thérapies ciblées, les immunologiques ou d'autres thérapies expérimentales.
• Recevant actuellement une radiothérapie ou ayant reçu une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Patients qui n'ont pas récupéré au grade ≤ 1 ou à la ligne de base des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur.

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale).

  • REMARQUE : Les procédures telles qu'une biopsie percutanée, l'insertion d'un cathéter pleural, la mise en place d'un cathéter veineux central ou d'autres procédures mineures sont autorisées.
  • Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris les suivantes :

  • Preuve d'allongement de l'intervalle QT/QTc (par exemple, épisodes répétés de QT corrigés pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia [QTcF] > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes) ECG à partir d'un électrocardiogramme à 12 dérivations pour la mesure de l'intervalle QT corrigé selon à la formule de Fridericia : l'électrocardiogramme doit être enregistré au repos. Pour toute évaluation ECG, si l'ECG initial montre un QTc prolongé, alors deux ECG supplémentaires seront obtenus, résultant en trois échantillons prélevés après un espace de

    1 minute, et la moyenne des 3 ECG sera utilisée pour déterminer l'éligibilité et pour la notation des TRAE.

  • Syndrome du QT long diagnostiqué ou suspecté, ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes, telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes
  • Arythmie non contrôlée (les sujets atteints de fibrillation auriculaire asymptomatique et contrôlable peuvent être recrutés) ou tachycardie ventriculaire persistante asymptomatique
  • Le sujet a une bradycardie cliniquement pertinente de <50 bpm, sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque
  • Antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré. Les candidats ayant des antécédents de bloc cardiaque peuvent être éligibles s'ils ont actuellement des stimulateurs cardiaques et n'ont aucun antécédent d'évanouissement ou d'arythmie cliniquement pertinente avec les stimulateurs cardiaques, dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Angioplastie ou implantation d'endoprothèse dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA)
  • Greffe de pontage coronarien / périphérique dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique au repos > 180 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg) Bloc de branche gauche ou droit complet
• Les patients qui prennent actuellement des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et qui sont clairement associés à un risque connu de torsades de pointes (TdP), même lorsqu'ils sont pris selon les recommandations. Veuillez consulter la section 11.6 pour une liste complète des médicaments exclus. Les patients qui sont en mesure d'arrêter tout médicament interdit avant le début du médicament à l'étude au jour -7 seront toujours considérés comme éligibles pour l'étude.
• Avoir une hypersensibilité connue à l'un des composants ou une hypersensibilité connue au médicament à l'étude lui-même ou à l'un des ingrédients inactifs du produit médicamenteux à l'étude.
• Cirrhose du foie connue.

• Infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques IV dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

  ° Les infections contrôlées par des agents antimicrobiens et une prophylaxie antimicrobienne concomitants conformément aux directives de l'établissement sont acceptables.

• Immunodéficience congénitale ou acquise, y compris les patients ayant des antécédents connus ou une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

  °REMARQUE : les patients séropositifs qui suivent un traitement antirétroviral ne sont toujours pas éligibles en raison d'interactions pharmacocinétiques potentielles avec le DS-3201b.

• Tuberculose active

• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) Le test de l'hépatite B (antigène de surface du VHB et anticorps de base) est requis uniquement s'il n'a pas été effectué auparavant

  ° Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total (HBcAb) positif, sont éligibles pour l'étude. Le test de l'hépatite B n'est requis que s'il n'a pas été effectué auparavant

• Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps du VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC positif. Le test de l'hépatite C (anticorps anti-VHC) n'est requis que s'il n'a pas été effectué auparavant

  °Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.

• Patientes qui ont un test de grossesse sérique positif lors du dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
• Patientes qui allaitent et/ou envisagent d'allaiter pendant le traitement à l'étude.