DS-3201b en irinotecan voor patiënten met recidiverende kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF)
• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol volgens het oordeel van de onderzoeker
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de ICF
• Levensverwachting ≥ 12 weken
• Karnofsky prestatiestatus ≥ 70% of ECOG 0, -1 of 2
• Pathologisch bevestigde diagnose van kleincellige longkanker. Patiënten met een diagnose van gecombineerde kleincellige longkanker met andere histologieën kunnen in aanmerking komen voor opname als de overheersende histologie SCLC is en alleen na overleg met de PI van het onderzoek. Patiënten met getransformeerde SCLC van NSCLC worden toegelaten tot studie na overleg met de MSKCC of JHU Study PI
• Radiografisch gedocumenteerde progressie van de ziekte na eerdere behandeling met een platina-doublet-regime. Patiënten die een platina-doubletbehandeling kregen in combinatie met immunotherapie komen nog steeds in aanmerking voor de studie.
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
• Adequaat weefselmonster beschikbaar voor zowel IHC-testen als IHC-testen van SLFN11 en H3K27me3 en moleculaire profilering (gearchiveerd weefselblok of 20 ongekleurde objectglaasjes). Weefselmonster kan afkomstig zijn van een initieel pre-platina-gebaseerd chemotherapiemonster OF van een herhaald biopsiemonster na progressie op platina-gebaseerde chemotherapie.
• Gelijktijdige toestemming voor de juiste biospecimen-onderzoeksprotocollen bij MSKCC (#06-107 Storage and Research Use of Human Biospecimens) en bij JHU.

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

  °Adequate beenmergfunctie zoals gedefinieerd door:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studietherapie
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dL (transfusies om aan dit criterium te voldoen zijn toegestaan)
  • Bloedplaatjes ≥ 150 x 10^9/L zonder transfusie

• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door:

  °Creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals berekend met behulp van de gewijzigde Cockcroft-Gault-vergelijking of Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formule OF serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN

• Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door:

  • AST, ALT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN met de volgende uitzonderingen
  • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT, ALAT en ALP ≤ 5 x ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl
  • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen:
  • stabiel antistollingsregime
  • INR ≤ 1,5 x ULN
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Patiënten met klinische symptomen bij aanvang of laboratoriumafwijkingen die niet voldoen aan de definitie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT).

• Niet-gesteriliseerde vrouwelijke patiënten in de reproductieve leeftijdsgroep en mannelijke patiënten dienen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende gedefinieerde perioden tijdens en na de studiebehandeling, zoals hieronder gespecificeerd:

  • Vrouwelijke patiënten moeten aan 1 van de volgende voorwaarden voldoen:
  • Postmenopauzale ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
  • Chirurgisch steriel, of
  • Als ze in de vruchtbare leeftijd is, ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
  • Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen geen eicellen (eicellen) te doneren tijdens deze studie of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ).
  • Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie en vastgesteld correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.

  • Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten ermee instemmen

    1. van de volgende:
  • Oefen zeer effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
  • Oefen echte onthouding, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
  • Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens deze studie of 6 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
  • Patiënt is bereid en in staat zich te houden aan geplande bezoeken, medicijntoedieningsplan, laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen.

Uitsluitingscriteria:

• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de studieprocedures zou kunnen verstoren.
• Onbehandelde CZS-metastasen
• Patiënten met behandelde CZS-metastasen worden toegelaten tot de studie zolang hun klinische symptomen voldoende onder controle zijn en de dagelijkse dosis steroïden gelijk is aan of lager is dan 10 mg prednison.

• Gelijktijdig wordt behandeld met een sterke remmer of inductor van CYP3A4/5 binnen 7 dagen na de eerste ontvangst van DS-3201b.

  °Consumptie van kruiden/fruit die de PK van DS-3201b kunnen beïnvloeden (sterke CYP3A-remmers of -inductoren) zoals sint-janskruid, sterfruit, Sevilla-sinaasappel of Sevilla-sinaasappelbevattende voedingsmiddelen en dranken, grapefruit of grapefruitbevattende vanaf 14 dagen voor aanvang van het onderzoek en gedurende het gehele onderzoek dient eten of drinken te worden vermeden.

• Eerdere blootstelling aan DS-3201b of andere remmers van versterker van zeste homologue-2 (EZH2)

• Eerdere blootstelling aan topoisomeraseremmers, waaronder topotecan en irinotecan

  • Weerbarstige misselijkheid en braken, malabsorptie, biliaire shunt, significante darmresectie of enige andere aandoening die de darmmotiliteit of absorptie significant beïnvloedt en die adequate absorptie van DS-3201b naar de mening van de behandelend arts en/of PI in de weg zou staan.
  • Momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Antikankertherapieën omvatten chemotherapie, biologische geneesmiddelen, gerichte therapieën, immunologische middelen of andere experimentele therapieën.
• Momenteel bestraald worden, of die bestraald zijn binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Patiënten die niet zijn hersteld tot graad ≤1 of baseline van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie.

• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of significant traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarbij algehele anesthesie vereist is).

  • OPMERKING: Procedures zoals een percutane biopsie, het inbrengen van een pleurale katheter, het plaatsen van een centraal veneuze katheter of andere kleine ingrepen zijn toegestaan.
  • Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder de volgende:

  • Bewijs van verlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde QT-episodes gecorrigeerd voor hartslag volgens de methode van Fridericia [QTcF] >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen) ECG van 12-afleidingen elektrocardiogram voor meting van gecorrigeerd QT-interval volgens volgens de Fridericia-formule: het elektrocardiogram moet in rust worden geregistreerd. Voor elke ECG-beoordeling geldt dat als het eerste ECG een verlengde QTc laat zien, er twee extra ECG's worden gemaakt, wat resulteert in drie monsters die worden genomen na een tijdsbestek van

    1 minuut, en het gemiddelde van de 3 ECG's zal worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt en voor het beoordelen van TRAE's.

  • Gediagnosticeerd of vermoed lang QT-syndroom, of bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
  • Geschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën, zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsade de pointes
  • Ongecontroleerde aritmie (proefpersonen met asymptomatische, controleerbare atriale fibrillatie kunnen worden ingeschreven), of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie
  • Proefpersoon heeft klinisch relevante bradycardie van <50 spm, tenzij de proefpersoon een pacemaker heeft
  • Geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok. Kandidaten met een voorgeschiedenis van hartblok komen mogelijk in aanmerking als ze momenteel pacemakers hebben en geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmie met pacemakers, binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Angioplastiek of implantatie van een stentgraft binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 of 4 congestief hartfalen
  • Bypasstransplantaat van kransslagader/perifere slagader binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk in rust >180 mmHg of diastolische bloeddruk >110 mmHg) Compleet linker- of rechterbundeltakblok
• Patiënten die momenteel medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en die duidelijk in verband worden gebracht met een bekend risico op Torsades de Pointes (TdP), zelfs wanneer ze worden ingenomen zoals aanbevolen. Zie rubriek 11.6 voor een volledige lijst van uitgesloten geneesmiddelen. Patiënten die in staat zijn om te stoppen met verboden medicatie voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel op dag -7, komen nog steeds in aanmerking voor het onderzoek.
• Een bekende overgevoeligheid hebben voor een van de componenten van of een bekende overgevoeligheid hebben voor het onderzoeksgeneesmiddel zelf of voor een van de inactieve ingrediënten in het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bekende levercirrose.

• Ongecontroleerde actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotische, antivirale of antischimmelmedicatie nodig is binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

  °Infecties onder controle met gelijktijdige antimicrobiële middelen en antimicrobiële profylaxe volgens de richtlijnen van de instelling zijn acceptabel.

• Aangeboren of verworven immunodeficiëntie, inclusief patiënten met een bekende voorgeschiedenis of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

  °OPMERKING: HIV-positieve patiënten die antiretrovirale therapie krijgen, komen nog steeds niet in aanmerking vanwege mogelijke PK-interacties met DS-3201b.

• Actieve tuberculose

• Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) Hepatitis B-test (HBV-oppervlakteantigeen en kernantilichaam) is alleen vereist als dit niet eerder is gedaan

  °Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb), komen in aanmerking voor de studie. Hepatitis B-testen zijn alleen vereist als ze niet eerder zijn gedaan

• Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-RNA-test. Hepatitis C-test (HCV-antilichaam) is alleen vereist als dit niet eerder is gedaan

  °De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.

• Vrouwelijke patiënten met een positieve serumzwangerschapstest tijdens de screening of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven en/of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens de studiebehandeling.