DS-3201b и иринотекан для пациентов с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия (ICF)
• Способность соблюдать протокол исследования по решению исследователя
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания МКФ
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Статус Карновского ≥ 70% или ECOG 0, -1 или 2
• Патологически подтвержденный диагноз мелкоклеточного рака легкого. Пациентов с диагнозом комбинированного мелкоклеточного рака легкого с другими гистологическими исследованиями можно рассматривать для включения, если преобладающим гистологическим исследованием является SCLC, и только после обсуждения с исследователем PI. Пациенты с трансформированным SCLC из NSCLC допускаются к исследованию после обсуждения с MSKCC или JHU Study PI.
• Рентгенологически подтверждено прогрессирование заболевания после предшествующего лечения платиновым дублетом. Пациенты, получавшие дуплет платины в сочетании с иммунотерапией, по-прежнему имеют право на участие в исследовании.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1
• Доступен достаточный образец ткани как для IHC-тестирования SLFN11 и H3K27me3, так и для молекулярного профилирования (архивный блок тканей или 20 неокрашенных слайдов). Образец ткани может быть либо из первоначального образца химиотерапии на основе платины, либо из образца повторной биопсии после прогрессирования химиотерапии на основе платины.
• Одновременное согласие с соответствующими протоколами исследования биообразцов в MSKCC (№ 06-107 Хранение и использование в исследованиях биообразцов человека) и в JHU.

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

  ° Адекватная функция костного мозга, определяемая по:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до начала исследуемой терапии
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (трансфузии, отвечающие этому критерию, разрешены)
  • Тромбоциты ≥ 150 x 10^9/л без переливания

• Адекватная функция почек определяется по:

  ° Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный с использованием модифицированного уравнения Кокрофта-Голта или формулы модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) ИЛИ креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN

• Адекватная функция печени, определяемая по:

  • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x ВГН со следующими исключениями
  • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ, АЛТ и ЩФ ≤ 5 x ВГН
  • Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл
  • Для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов:
  • стабильный антикоагулянтный режим
  • МНО ≤ 1,5 х ВГН
  • АЧТВ ≤ 1,5 х ВГН
• Пациенты с исходными клиническими симптомами или лабораторными отклонениями, которые не соответствуют определению дозолимитирующей токсичности (DLT).

• Нестерилизованные пациентки репродуктивного возраста и пациенты мужского пола должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение определенных периодов во время и после исследуемого лечения, как указано ниже:

  • Пациенты женского пола должны соответствовать одному из следующих условий:
  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, или
  • Хирургически стерильный или
  • Если женщина детородного возраста, согласиться на применение 1 высокоэффективного метода и 1 дополнительного эффективного (барьерного) метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
  • Пациенты женского пола должны согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).
  • Примеры высокоэффективных методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию и установленное надлежащее использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочных спиралей, высвобождающих гормоны, и медных внутриматочных спиралей.

  • Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т.е. статус после вазэктомии), должны согласиться на

    1. из следующих:
  • Практикуйте высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, или
  • Практикуйте истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
  • Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму в ходе этого исследования или через 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
  • Пациент желает и может соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования.

Критерий исключения:

• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению процедур исследования.
• Нелеченные метастазы в ЦНС
• Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС допускаются к участию в исследовании, если их клинические симптомы адекватно контролируются, а суточная доза стероидов эквивалентна или меньше 10 мг преднизолона.

• Получает сопутствующее лечение сильным ингибитором или индуктором CYP3A4/5 в течение 7 дней после первого приема DS-3201b.

  °Употребление трав/фруктов, которые могут влиять на ФК DS-3201b (сильные ингибиторы или индукторы CYP3A), таких как зверобой, карамбола, севильский апельсин или продукты и напитки, содержащие севильский апельсин, грейпфрут или продукты, содержащие грейпфрут следует избегать приема пищи или напитков за 14 дней до начала исследования и на протяжении всего исследования.

• Предварительное воздействие DS-3201b или других ингибиторов энхансера гомолога-2 zeste (EZH2)

• Предшествующее воздействие ингибиторов топоизомеразы, включая топотекан и иринотекан.

  • Рефрактерная тошнота и рвота, мальабсорбция, билиарный шунт, значительная резекция кишечника или любое другое состояние, которое значительно влияет на моторику или всасывание кишечника и может препятствовать адекватному всасыванию DS-3201b, по мнению лечащего врача и/или ИП.
  • Получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Противораковая терапия включает химиотерапию, биологические препараты, таргетную терапию, иммунологические препараты или другую экспериментальную терапию.
• Получающие в настоящее время лучевую терапию или получившие лучевую терапию в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, которые не выздоровели до степени ≤1 или исходного уровня после нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии.

• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяется как требующая общей анестезии).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешены такие процедуры, как чрескожная биопсия, установка плеврального катетера, установка центрального венозного катетера или другие незначительные процедуры.
  • Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая следующее:

  • Признаки удлинения интервала QT/QTc (например, повторные эпизоды QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции [QTcF] >450 мс для мужчин и >470 мс для женщин) ЭКГ из 12-канальной электрокардиограммы для измерения скорректированного интервала QT согласно по формуле Фридериции: электрокардиограмма должна быть зарегистрирована в покое. При любой оценке ЭКГ, если исходная ЭКГ показывает удлинение интервала QTc, будут получены две дополнительные ЭКГ, в результате чего будут взяты три образца через интервал

    1 минута, и среднее значение 3 ЭКГ будет использоваться для определения приемлемости и для оценки ТРАЭ.

  • Диагностированный или подозреваемый синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
  • История клинически значимых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия.
  • Неконтролируемая аритмия (могут быть включены субъекты с бессимптомной контролируемой мерцательной аритмией) или бессимптомная персистирующая желудочковая тахикардия
  • Субъект имеет клинически значимую брадикардию <50 ударов в минуту, если у субъекта нет кардиостимулятора.
  • Блокада сердца второй или третьей степени в анамнезе. Кандидаты с блокадой сердца в анамнезе могут иметь право на участие, если они в настоящее время имеют кардиостимуляторы и не имеют истории обмороков или клинически значимой аритмии с кардиостимуляторами в течение 6 месяцев до скрининга.
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
  • Ангиопластика или имплантация стент-графта в течение 6 месяцев до скрининга
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
  • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Аортокоронарное/периферическое шунтирование в течение 6 месяцев до скрининга
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление в покое >180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст.) Полная блокада левой или правой ножки пучка Гиса
• Пациенты, которые в настоящее время принимают лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT и явно связаны с известным риском пируэтной тахикардии (TdP), даже при соблюдении рекомендаций. Пожалуйста, смотрите Раздел 11.6 для получения полного списка исключенных лекарств. Пациенты, которые могут прекратить прием любых запрещенных препаратов до начала приема исследуемого препарата на 7-й день, по-прежнему будут считаться подходящими для участия в исследовании.
• Иметь известную гиперчувствительность к любому из компонентов или известную гиперчувствительность либо к самому исследуемому лекарственному средству, либо к любому из неактивных ингредиентов в исследуемом лекарственном продукте.
• Известный цирроз печени.

• Неконтролируемая активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

  ° Инфекции, контролируемые одновременным применением противомикробных препаратов и антимикробной профилактикой в ​​соответствии с руководящими принципами учреждения, допустимы.

• Врожденный или приобретенный иммунодефицит, включая пациентов с известным анамнезом или инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

  ° ПРИМЕЧАНИЕ. ВИЧ-положительные пациенты, получающие антиретровирусную терапию, по-прежнему не соответствуют требованиям из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с DS-3201b.

• Активный туберкулез

• Активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) Тестирование на гепатит В (поверхностный антиген ВГВ и ядро-антитело) требуется только в том случае, если оно не проводилось ранее

  °Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на общие ядерные антитела к гепатиту В (HBcAb), имеют право на участие в исследовании. Тестирование на гепатит В требуется только в том случае, если оно не проводилось ранее

• Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС), определяемая как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на РНК ВГС. Тестирование на гепатит С (антитела к ВГС) требуется только в том случае, если оно не проводилось ранее

  °Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.

• Пациентки женского пола с положительным тестом на беременность в сыворотке во время скрининга или положительным тестом на беременность в моче в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
• Пациентки женского пола, которые кормят грудью и/или планируют кормить грудью во время исследуемого лечения.