DS-3201b ja irinotekaani potilaille, joilla on uusiutuva pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF)
• Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
• Ikä ≥ 18 vuotta ICF:n allekirjoitushetkellä
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 70 % tai ECOG 0, -1 tai 2
• Patologisesti vahvistettu pienisoluisen keuhkosyövän diagnoosi. Potilaiden, joilla on diagnosoitu yhdistetty pienisoluinen keuhkosyöpä ja muita histologioita, voidaan harkita mukaan ottamista, jos vallitseva histologia on SCLC ja vasta keskustelun jälkeen tutkimuksen PI:n kanssa. Potilaat, joilla on muuntunut SCLC NSCLC:stä, voivat osallistua tutkimukseen keskusteltuaan MSKCC:n tai JHU:n tutkimuspäällikön kanssa
• Radiografisesti dokumentoitu taudin eteneminen aiemman platinaduplettihoidon jälkeen. Potilaat, jotka saivat platinaduplettihoitoa yhdessä immunoterapian kanssa, ovat edelleen kelvollisia tutkimukseen.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan
• Riittävä kudosnäyte saatavilla sekä SLFN11:n ja H3K27me3:n IHC-testaukseen että molekyyliprofilointiin (arkistoitu kudoslohko tai 20 värjäämätöntä objektilasia). Kudosnäyte voi olla joko alkuperäisestä preplatinapohjaisesta kemoterapianäytteestä TAI toistuvasta biopsianäytteestä platinapohjaisen kemoterapian etenemisen jälkeen.
• Samanaikainen suostumus asianmukaisiin bionäytetutkimuskäytäntöihin MSKCC:ssä (#06-107 Ihmisten bionäytteiden varastointi ja tutkimuskäyttö) ja JHU:ssa.

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka on määritelty seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

  ° Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (1500/µL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (tämän kriteerin mukaiset verensiirrot ovat sallittuja)
  • Verihiutaleet ≥ 150 x 10^9/l ilman verensiirtoa

• Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

  °Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min laskettuna muunnetulla Cockcroft-Gault-yhtälöllä tai ruokavalion modifikaatiolla munuaissairaudessa (MDRD) TAI seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​x ULN

• Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

  • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x ULN seuraavin poikkeuksin
  • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST, ALT ja ALP ≤ 5 x ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 mg/dl
  • Potilaille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota:
  • vakaa antikoagulanttihoito
  • INR ≤ 1,5 x ULN
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Potilaat, joilla on kliinisiä lähtötilanteen oireita tai laboratorioarvojen poikkeavuuksia, jotka eivät täytä annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) määritelmää.

• Lisääntymisikäryhmään kuuluvien steriloimattomien naispotilaiden ja miespotilaiden tulee käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tiettyinä ajanjaksoina tutkimushoidon aikana ja sen jälkeen, kuten alla on määritelty:

  • Naispotilaiden on täytettävä yksi seuraavista:
  • Postmenopausaalinen vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä tai
  • Kirurgisesti steriili tai
  • Jos hän on hedelmällisessä iässä, suostuu käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
  • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)
  • Naispotilaiden on suostuttava olemaan luovuttamatta munia (munasoluja) tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.
  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ).
  • Esimerkkejä erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi ja vakiintunut oikea hormonaalisten ehkäisyvälineiden käyttö, jotka estävät ovulaation, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.

  • Miespotilaiden on hyväksyttävä, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen).

    1. seuraavista:
  • Käytä erittäin tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
  • Harjoittele todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)
  • Miespotilaiden on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.
  • Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, lääkeannostelusuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia, muita tutkimustoimenpiteitä ja tutkimusrajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tutkimustoimenpiteiden suorittamista.
• Hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet
• Potilaat, joilla on hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, saavat osallistua tutkimukseen, kunhan heidän kliiniset oireensa ovat riittävästi hallinnassa ja steroidien päivittäinen annos on yhtä suuri tai pienempi kuin 10 mg prednisonia.

• Hän saa samanaikaista hoitoa voimakkaalla CYP3A4/5:n estäjällä tai indusoijalla 7 päivän sisällä DS-3201b:n ensimmäisestä vastaanottamisesta.

  °Yrttien/hedelmien, jotka voivat vaikuttaa DS-3201b:n PK-arvoon (voimakkaat CYP3A:n estäjät tai induktorit), kuten mäkikuisman, tähtihedelmien, Sevillan appelsiinia tai Sevillan appelsiinia sisältävien ruokien ja juomien, greippiä tai greippiä sisältävien ruokien ja juomien nauttiminen ruokaa tai juomia tulee välttää 14 päivää ennen tutkimuksen aloittamista ja koko tutkimuksen ajan.

• Aiempi altistuminen DS-3201b:lle tai muille zeste homologue-2:n (EZH2) tehostajalle

• Aiempi altistuminen topoisomeraasin estäjille, mukaan lukien topotekaani ja irinotekaani

  • Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, sapen shuntti, merkittävä suolen resektio tai mikä tahansa muu sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi suoliston motiliteettiin tai imeytymiseen ja estäisi DS-3201b:n riittävän imeytymisen hoitavan lääkärin ja/tai PI:n mielestä.
  • jotka saavat parhaillaan syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Syöpähoitoihin kuuluvat kemoterapia, biologiset lääkkeet, kohdennetut hoidot, immunologiat tai muu tutkimushoito.
• Tällä hetkellä sädehoitoa saava tai sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet asteeseen ≤1 tai lähtötasoon aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista.

• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesian vaativiksi).

  • HUOMAA: Toimenpiteet, kuten perkutaaninen biopsia, keuhkopussin katetrin asettaminen, keskuslaskimokatetrin asettaminen tai muut pienet toimenpiteet ovat sallittuja.
  • Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien seuraavat:

  • Todisteet QT/QTc-ajan pidentymisestä (esim. toistuvat QT-jaksot, jotka on korjattu syketiheyden mukaan Friderician menetelmällä [QTcF] >450 ms miehillä ja >470 ms naisilla) EKG 12-kytkentäisestä elektrokardiogrammista korjatun QT-ajan mittaamiseksi Friderician kaavaan: elektrokardiogrammi on rekisteröitävä levossa. Jos EKG:ssä on pidentynyt QTc-aika kaikissa EKG-määrittelyissä, otetaan kaksi EKG:tä lisää, jolloin näytettä otetaan kolme näytettä.

    1 minuutti, ja kolmen EKG:n keskiarvoa käytetään kelpoisuuden määrittämiseen ja TRAE:n luokitteluun.

  • Diagnosoitu tai epäilty pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
  • Aiemmat kliinisesti merkitykselliset kammiorytmihäiriöt, kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsade de Pointes
  • Hallitsematon rytmihäiriö (potilaita, joilla on oireetonta, hallittavissa olevaa eteisvärinää, voidaan ottaa mukaan) tai oireeton jatkuva kammiotakykardia
  • Potilaalla on kliinisesti merkittävä bradykardia <50 lyöntiä minuutissa, ellei koehenkilöllä ole sydämentahdistinta
  • Toisen tai kolmannen asteen sydäntukoksen historia. Ehdokkaat, joilla on ollut sydänkatkos, voivat olla kelvollisia, jos heillä on tällä hetkellä sydämentahdistin ja jos heillä ei ole pyörtymistä tai kliinisesti merkittävää rytmihäiriötä sydämentahdistimen kanssa 6 kuukauden aikana ennen seulontaa
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta
  • Angioplastia tai stenttisiirteen istutus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Hallitsematon angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • New York Heart Associationin (NYHA) luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Hallitsematon verenpainetauti (lepotilan systolinen verenpaine >180 mmHg tai diastolinen verenpaine >110 mmHg) Täydellinen vasemman tai oikeanpuoleinen haarakatkos
• Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja joihin liittyy selvästi tunnettu Torsades de Pointes (TdP) -riski, vaikka niitä otettaisiin suosituksen mukaisesti. Katso kohdasta 11.6 täydellinen luettelo poissuljetuista lääkkeistä. Potilaiden, jotka pystyvät lopettamaan minkä tahansa kielletyn lääkityksen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista päivänä -7, pidetään edelleen kelvollisina tutkimukseen.
• Sinulla on tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle tai yliherkkyys joko itse tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääketuotteen inaktiiviselle aineosalle.
• Tunnettu maksakirroosi.

• Hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii IV antibiootti-, virus- tai sienilääkitystä 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

  ° Infektiot, jotka on hallittu samanaikaisilla antimikrobisilla aineilla ja antimikrobisella ehkäisyllä laitoksen ohjeiden mukaisesti, ovat hyväksyttäviä.

• Synnynnäinen tai hankittu immuunikato, mukaan lukien potilaat, joilla on tiedossa tai HIV-infektio.

  °HUOMAA: HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa, eivät edelleenkään ole tukikelpoisia mahdollisten PK-interaktioiden vuoksi DS-3201b:n kanssa.

• Aktiivinen tuberkuloosi

• Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (krooninen tai akuutti), jolla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -testi Hepatiitti B -testaus (HBV-pinta-antigeeni ja ydinvasta-aine) vaaditaan vain, jos sitä ei ole tehty aiemmin

  ° Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut tai parantunut HBV-infektio, joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) on positiivinen. Hepatiitti B -testaus vaaditaan vain, jos sitä ei ole tehty aiemmin

• Aktiivinen C-hepatiittivirusinfektio (HCV), joka määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi, jota seuraa positiivinen HCV-RNA-testi. C-hepatiittitesti (HCV-vasta-aine) vaaditaan vain, jos sitä ei ole tehty aiemmin

  °HCV RNA -testi suoritetaan vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.

• Naispotilaat, joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana tai positiivinen virtsaraskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Naispotilaat, jotka imettävät ja/tai suunnittelevat imettämistä tutkimushoidon aikana.