DS-3201b i Irynotekan dla pacjentów z nawracającym drobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania zgodnie z oceną badacza
• Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70% lub ECOG 0, -1 lub 2
• Patologicznie potwierdzone rozpoznanie drobnokomórkowego raka płuca. Pacjentów z rozpoznaniem złożonego drobnokomórkowego raka płuca z innymi histologiami można rozważyć włączenie, jeśli dominującą histologią jest SCLC i tylko po omówieniu z PI badania. Pacjenci z przekształconym SCLC z NSCLC są dopuszczani do badania po omówieniu z MSKCC lub JHU Badanie PI
• Udokumentowana radiologicznie progresja choroby po uprzednim leczeniu schematem podwójnej platyny. Do badania nadal kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali podwójny schemat leczenia platyną w połączeniu z immunoterapią.
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1
• Dostępna jest odpowiednia próbka tkanki zarówno do testów IHC SLFN11 i H3K27me3, jak i do profilowania molekularnego (archiwizowany blok tkanki lub 20 niezabarwionych szkiełek). Próbka tkanki może pochodzić z początkowej próbki chemioterapii opartej na platynie LUB z próbki powtórnej biopsji po progresji chemioterapii opartej na platynie.
• Jednoczesna zgoda na odpowiednie protokoły badań biopróbek w MSKCC (#06-107 Przechowywanie i wykorzystywanie do badań biopróbek ludzkich) oraz w JHU.

• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  °Odpowiednia czynność szpiku kostnego określona przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (1500/µl) bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (dozwolone transfuzje w celu spełnienia tego kryterium)
  • Płytki krwi ≥ 150 x 10^9/L bez transfuzji

• Odpowiednia czynność nerek określona przez:

  °Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta lub wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD) LUB kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN

• Odpowiednia czynność wątroby określona przez:

  • AspAT, ALT i fosfataza zasadowa (ALP) ≤ 3 x GGN z następującymi wyjątkami
  • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT, ALT i ALP ≤ 5 x GGN
  • Bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl
  • W przypadku pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych:
  • stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
  • INR ≤ 1,5 x GGN
  • aPTT ≤ 1,5 x GGN
• Pacjenci z początkowymi objawami klinicznymi lub nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, które nie spełniają definicji toksyczności ograniczającej dawkę (DLT).

• Niesterylizowane pacjentki w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez określone okresy w trakcie i po leczeniu badanym lekiem, jak określono poniżej:

  • Pacjentki muszą spełniać 1 z następujących warunków:
  • po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub
  • Chirurgicznie sterylne lub
  • jeśli jest w wieku rozrodczym, wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
  • Pacjentki muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).
  • Przykłady wysoce skutecznych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską i ustalone właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

  • Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić na to zgodę

    1. z następujących:
  • stosować wysoce skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub
  • Praktykuj prawdziwą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne dla partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
  • Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie tego badania lub 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
  • Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu procedur badawczych.
• Nieleczone przerzuty do OUN
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN mogą uczestniczyć w badaniu, o ile ich objawy kliniczne są odpowiednio kontrolowane, a dzienna dawka sterydów jest równa lub mniejsza niż 10 mg prednizonu.

• Otrzymuje jednoczesne leczenie silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4/5 w ciągu 7 dni od pierwszego otrzymania DS-3201b.

  °Spożywanie ziół/owoców, które mogą mieć wpływ na farmakokinetykę DS-3201b (silne inhibitory lub induktory CYP3A), takich jak ziele dziurawca, owoc gwiaździsty, żywność i napoje zawierające pomarańczę sewilską lub pomarańczę sewilską, grejpfrut lub grejpfrut należy unikać jedzenia i napojów od 14 dni przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania.

• Wcześniejsza ekspozycja na DS-3201b lub inne inhibitory wzmacniacza homologu skórki-2 (EZH2)

• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory topoizomerazy, w tym topotekan i irynotekan

  • Nudności i wymioty oporne na leczenie, złe wchłanianie, przeciek żółciowy, znaczna resekcja jelita lub jakikolwiek inny stan, który znacząco wpływa na motorykę lub wchłanianie jelit i wykluczałby odpowiednie wchłanianie DS-3201b w opinii lekarza prowadzącego i/lub PI.
  • Obecnie otrzymują terapie przeciwnowotworowe lub otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Terapie przeciwnowotworowe obejmują chemioterapię, leki biologiczne, terapie celowane, leki immunologiczne lub inne eksperymentalne terapie.
• Obecnie otrzymują radioterapię lub otrzymali radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, którzy nie wrócili do stopnia ≤1 lub do stanu wyjściowego po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.

• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia podawania badanego leku, pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych żadnej poważnej operacji (zdefiniowani jako wymagający znieczulenia ogólnego).

  • UWAGA: Dozwolone są takie procedury, jak biopsja przezskórna, wprowadzenie cewnika do opłucnej, założenie cewnika do żyły centralnej lub inne drobne zabiegi.
  • Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym:

  • Dowody na wydłużenie odstępu QT/QTc (np. powtarzające się epizody odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca metodą Fridericii [QTcF] >450 ms dla mężczyzn i >470 ms dla kobiet) EKG z 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu do pomiaru skorygowanego odstępu QT zgodnie z zgodnie ze wzorem Fridericia: elektrokardiogram musi być zarejestrowany w spoczynku. W przypadku każdej oceny EKG, jeśli wstępne EKG wykaże wydłużenie odstępu QTc, zostaną wykonane dwa dodatkowe EKG, w wyniku czego zostaną pobrane trzy próbki po upływie

    1 minuta, a średnia z 3 EKG zostanie wykorzystana do określenia kwalifikacji i oceny TRAE.

  • Zdiagnozowany lub podejrzewany zespół długiego QT lub znana rodzinna historia zespołu długiego QT
  • Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu, takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes
  • Niekontrolowana arytmia (pacjenci z bezobjawowym, kontrolowanym migotaniem przedsionków mogą zostać włączeni) lub bezobjawowy przetrwały częstoskurcz komorowy
  • Podmiot ma klinicznie istotną bradykardię <50 uderzeń na minutę, chyba że podmiot ma rozrusznik serca
  • Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia. Kandydaci z blokiem serca w wywiadzie mogą się kwalifikować, jeśli obecnie mają rozruszniki serca i nie mieli historii omdleń ani istotnych klinicznie arytmii z rozrusznikami serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Angioplastyka lub implantacja stent-graftu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA).
  • Pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (spoczynkowe ciśnienie skurczowe >180 mmHg lub rozkurczowe >110 mmHg) Całkowity blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i są wyraźnie związane ze znanym ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes (TdP), nawet jeśli są przyjmowane zgodnie z zaleceniami. Pełna lista wykluczonych leków znajduje się w punkcie 11.6. Pacjenci, którzy są w stanie odstawić jakikolwiek zabroniony lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku w dniu -7, nadal będą uznawani za kwalifikujących się do badania.
• Mają znaną nadwrażliwość na którykolwiek ze składników lub znaną nadwrażliwość na sam badany lek lub którykolwiek z nieaktywnych składników badanego produktu leczniczego.
• Znana marskość wątroby.

• Niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca podania dożylnego antybiotyku, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  °Zakażenia kontrolowane równoczesnymi środkami przeciwbakteryjnymi i profilaktyką przeciwdrobnoustrojową zgodnie z wytycznymi instytucji są dopuszczalne.

• Wrodzony lub nabyty niedobór odporności, w tym pacjenci ze stwierdzoną historią lub zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

  °UWAGA: Pacjenci zakażeni wirusem HIV, którzy przyjmują terapię przeciwretrowirusową, nadal nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje PK z DS-3201b.

• Aktywna gruźlica

• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre), definiowane jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) Test na zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy HBV i przeciwciało rdzeniowe) jest wymagany tylko wtedy, gdy nie został wykonany wcześniej

  °Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność HBsAg i dodatni wynik testu na całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb). Test na zapalenie wątroby typu B jest wymagany tylko wtedy, gdy nie został wykonany wcześniej

• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), definiowane jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, po którym następuje dodatni wynik testu HCV RNA. Test na zapalenie wątroby typu C (przeciwciała HCV) jest wymagany tylko wtedy, gdy nie został wykonany wcześniej

  °Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.

• Pacjentki z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjentki karmiące piersią i/lub planujące karmienie piersią podczas leczenia badanego leku.