DS-3201b und Irinotecan für Patienten mit wiederkehrendem kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF)
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 % oder ECOG 0, -1 oder 2
• Pathologisch bestätigte Diagnose von kleinzelligem Lungenkrebs. Patienten mit der Diagnose eines kombinierten kleinzelligen Lungenkarzinoms mit anderen Histologien können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn die vorherrschende Histologie SCLC ist, und nur nach Rücksprache mit dem PI der Studie. Patienten mit transformiertem SCLC von NSCLC dürfen nach Rücksprache mit dem MSKCC oder JHU Study PI an der Studie teilnehmen
• Röntgenologisch dokumentierter Krankheitsverlauf nach vorheriger Behandlung mit einem Platin-Dublett-Schema. Patienten, die eine Platin-Doppelbehandlung in Kombination mit einer Immuntherapie erhalten haben, sind weiterhin für die Studie geeignet.
• Messbare Krankheit nach RECIST v1.1
• Ausreichende Gewebeprobe sowohl für IHC-Tests von IHC-Tests von SLFN11 und H3K27me3 als auch für molekulare Profilerstellung verfügbar (archivierter Gewebeblock oder 20 ungefärbte Objektträger). Die Gewebeprobe kann entweder von einer anfänglichen Chemotherapieprobe vor der Platin-basierten Chemotherapie ODER von einer wiederholten Biopsieprobe nach Fortschreiten der Platin-basierten Chemotherapie stammen.
• Gleichzeitige Zustimmung zu den entsprechenden Bioproben-Forschungsprotokollen am MSKCC (#06-107 Lagerung und Forschungsverwendung menschlicher Bioproben) und an der JHU.

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

  °Ausreichende Knochenmarkfunktion wie definiert durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusionen zur Erfüllung dieses Kriteriums sind erlaubt)
  • Blutplättchen ≥ 150 x 10^9/l ohne Transfusion

• Angemessene Nierenfunktion wie definiert durch:

  °Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet unter Verwendung der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung oder der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel ODER Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN

• Angemessene Leberfunktion wie definiert durch:

  • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN mit den folgenden Ausnahmen
  • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST, ALT und ALP ≤ 5 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dL
  • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten:
  • stabiles Antikoagulans-Regime
  • INR ≤ 1,5 x ULN
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Patienten mit klinischen Ausgangssymptomen oder Laboranomalien, die nicht der Definition der dosislimitierenden Toxizität (DLT) entsprechen.

• Nicht sterilisierte weibliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter und männliche Patienten sollten hochwirksame Verhütungsmethoden über definierte Zeiträume während und nach der Studienbehandlung anwenden, wie unten angegeben:

  • Patientinnen müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:
  • Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
  • Chirurgisch steril, bzw
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter ist, verpflichten Sie sich, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode zu praktizieren, oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
  • Patientinnen müssen zustimmen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente keine Eizellen (Eizellen) zu spenden.
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).
  • Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes und die etablierte ordnungsgemäße Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.

  • Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen dem zustimmen

    1. der folgenden:
  • Praktizieren Sie eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, oder
  • Praktizieren Sie echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
  • Männliche Patienten müssen zustimmen, während des Verlaufs dieser Studie oder 6 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente kein Sperma zu spenden.
  • Der Patient ist bereit und in der Lage, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.
• Unbehandelte ZNS-Metastasen
• Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen dürfen an der Studie teilnehmen, solange ihre klinischen Symptome angemessen unter Kontrolle sind und die tägliche Steroiddosis 10 mg Prednison oder weniger entspricht.

• Erhält eine gleichzeitige Behandlung mit einem starken Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 / 5 innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Erhalt von DS-3201b.

  °Verzehr von Kräutern/Früchten, die einen Einfluss auf die PK von DS-3201b haben können (starke CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren), wie Johanniskraut, Sternfrucht, Sevilla-Orange oder Sevilla-Orangen-haltige Lebensmittel und Getränke, Grapefruit oder Grapefruit-haltige Lebensmittel Nahrungsmittel oder Getränke sollten ab 14 Tage vor Beginn der Studie und während der gesamten Studie vermieden werden.

• Vorheriger Kontakt mit DS-3201b oder anderen Inhibitoren des Enhancers von Zeste Homologue-2 (EZH2)

• Vorherige Exposition gegenüber Topoisomerase-Inhibitoren, einschließlich Topotecan und Irinotecan

  • Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, Gallen-Shunt, signifikante Darmresektion oder jeder andere Zustand, der die Darmmotilität oder -absorption erheblich beeinträchtigt und nach Meinung des behandelnden Arztes und/oder PI eine angemessene Absorption von DS-3201b ausschließen würde.
  • Derzeit Krebstherapien erhalten oder innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung Krebstherapien erhalten haben. Krebstherapien umfassen Chemotherapie, Biologika, zielgerichtete Therapien, Immunologika oder andere Prüftherapien.
• Derzeit eine Strahlentherapie erhalten oder die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Bestrahlung erhalten haben.
• Patienten, die sich aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert von unerwünschten Ereignissen erholt haben.

• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich).

  • HINWEIS: Verfahren wie eine perkutane Biopsie, das Einführen eines Pleurakatheters, die Platzierung eines zentralen Venenkatheters oder andere kleinere Verfahren sind zulässig.
  • Unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der folgenden:

  • Nachweis einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholte QT-Episoden mit korrigierter Herzfrequenz nach der Fridericia-Methode [QTcF] > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen) EKG aus einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm zur Messung des korrigierten QT-Intervalls gemäß nach der Fridericia-Formel: Elektrokardiogramm muss in Ruhe registriert werden. Wenn das anfängliche EKG bei einer EKG-Beurteilung ein verlängertes QTc zeigt, werden zwei zusätzliche EKGs erstellt, was dazu führt, dass nach einer Zeitspanne von drei Proben entnommen werden

    1 Minute, und der Mittelwert der 3 EKGs wird zur Bestimmung der Eignung und zur Einstufung von TRAEs verwendet.

  • Diagnostiziertes oder vermutetes Long-QT-Syndrom oder bekannte Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms
  • Vorgeschichte klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien, wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
  • Unkontrollierte Arrhythmie (Patienten mit asymptomatischem, kontrollierbarem Vorhofflimmern können aufgenommen werden) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie
  • Das Subjekt hat eine klinisch relevante Bradykardie von <50 Schlägen pro Minute, es sei denn, das Subjekt hat einen Herzschrittmacher
  • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades. Kandidaten mit einer Herzblockade in der Vorgeschichte können in Frage kommen, wenn sie derzeit einen Herzschrittmacher tragen und innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening keine Ohnmacht oder klinisch relevante Arrhythmie mit Herzschrittmachern in der Vorgeschichte hatten
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Angioplastie oder Stentgraft-Implantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Stauungsinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA).
  • Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Ruheblutdruck >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg) Kompletter Links- oder Rechtsschenkelblock
• Patienten, die derzeit Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und die eindeutig mit einem bekannten Risiko für Torsades de Pointes (TdP) verbunden sind, selbst wenn sie wie empfohlen eingenommen werden. Eine vollständige Liste der ausgeschlossenen Medikamente finden Sie in Abschnitt 11.6. Patienten, die in der Lage sind, verbotene Medikamente vor Beginn des Studienmedikaments an Tag -7 abzusetzen, werden weiterhin als für die Studie geeignet angesehen.
• Haben Sie eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile oder eine bekannte Überempfindlichkeit gegen entweder das Studienmedikament selbst oder einen der inaktiven Bestandteile des Studienmedikaments.
• Bekannte Leberzirrhose.

• Unkontrollierte aktive Infektion, die intravenöse antibiotische, antivirale oder antimykotische Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erfordert.

  °Infektionen, die gleichzeitig mit antimikrobiellen Mitteln und antimikrobieller Prophylaxe gemäß den institutionellen Richtlinien kontrolliert werden, sind akzeptabel.

• Angeborene oder erworbene Immunschwäche, einschließlich Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).

  °HINWEIS: HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Therapie einnehmen, sind aufgrund möglicher PK-Wechselwirkungen mit DS-3201b weiterhin nicht geeignet.

• Aktive Tuberkulose

• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test Hepatitis-B-Tests (HBV-Oberflächenantigen und Core-Antikörper) sind nur erforderlich, wenn sie nicht zuvor durchgeführt wurden

  °Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test, sind für die Studie geeignet. Hepatitis-B-Tests sind nur erforderlich, wenn sie nicht zuvor durchgeführt wurden

• Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test. Ein Hepatitis-C-Test (HCV-Antikörper) ist nur erforderlich, wenn dies noch nicht geschehen ist

  °Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.

• Patientinnen, die während des Screenings einen positiven Serum-Schwangerschaftstest oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
• Patientinnen, die stillen und/oder planen, während der Studienbehandlung zu stillen.