DS-3201b e irinotecano para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recorrente

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado (TCLE) assinado
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo de acordo com o julgamento do investigador
• Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70% ou ECOG 0, -1 ou 2
• Diagnóstico confirmado patologicamente de câncer de pulmão de pequenas células. Pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão de pequenas células combinado com outras histologias podem ser considerados para inclusão se a histologia predominante for SCLC e somente após discussão com o PI do estudo. Pacientes com SCLC transformado de NSCLC são permitidos no estudo após discussão com o MSKCC ou JHU Study PI
• Progressão da doença documentada radiograficamente após tratamento anterior com um regime de dupleto de platina. Os pacientes que receberam um regime duplo de platina em combinação com imunoterapia ainda são elegíveis para o estudo.
• Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1
• Amostra de tecido adequada disponível para teste IHC de teste IHC de SLFN11 e H3K27me3 e perfil molecular (bloco de tecido arquivado ou 20 lâminas não coradas). A amostra de tecido pode ser de uma amostra inicial de quimioterapia à base de platina OU de uma amostra de biópsia repetida após progressão na quimioterapia à base de platina.
• Consentimento simultâneo com os protocolos de pesquisa de bioespécimes apropriados no MSKCC (# 06-107 Armazenamento e uso de bioespécimes humanos em pesquisa) e na JHU.

• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, conforme definido pelos seguintes resultados de testes laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

  °Função adequada da medula óssea, conforme definido por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes de iniciar a terapia do estudo
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusões para atender a este critério são permitidas)
  • Plaquetas ≥ 150 x 10^9/L sem transfusão

• Função renal adequada definida por:

  °Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min, conforme calculado usando a equação modificada de Cockcroft-Gault ou fórmula de modificação da dieta na doença renal (MDRD) OU creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN

• Função hepática adequada definida por:

  • AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN com as seguintes exceções
  • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST, ALT e ALP ≤ 5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
  • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica:
  • esquema anticoagulante estável
  • INR ≤ 1,5 x LSN
  • aPTT ≤ 1,5 x LSN
• Pacientes com sintomas clínicos basais ou anormalidades laboratoriais que não atendem à definição de toxicidade limitante da dose (DLT).

• Pacientes do sexo feminino não esterilizadas na faixa etária reprodutiva e pacientes do sexo masculino devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes por períodos definidos durante e após o tratamento do estudo, conforme especificado abaixo:

  • Pacientes do sexo feminino devem atender a 1 dos seguintes:
  • Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou
  • Cirurgicamente estéril ou
  • Se ela estiver em idade fértil, concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (de barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
  • As pacientes do sexo feminino devem concordar em não doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ).
  • Exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina e uso adequado estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.

  • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), devem concordar em

    1. da seguinte:
  • Praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou
  • Pratique a verdadeira abstinência, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
  • Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou 6 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
  • O paciente está disposto e é capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo.

Critério de exclusão:

• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão dos procedimentos do estudo.
• Metástases do SNC não tratadas
• Pacientes com metástases do SNC tratadas são permitidos no estudo, desde que seus sintomas clínicos estejam adequadamente controlados e a dose diária de uso de esteróides seja equivalente ou inferior a 10 mg de prednisona.

• Está recebendo tratamento concomitante com um forte inibidor ou indutor de CYP3A4/5 dentro de 7 dias após o primeiro recebimento de DS-3201b.

  °Consumo de ervas/frutas que possam ter influência na farmacocinética de DS-3201b (inibidores ou indutores fortes de CYP3A), como erva de São João, carambola, laranja de Sevilha ou alimentos e bebidas contendo laranja de Sevilha, toranja ou toranja alimentos ou bebidas devem ser evitados 14 dias antes do início do estudo e durante todo o estudo.

• Exposição prévia a DS-3201b ou outros inibidores do intensificador de zeste homólogo-2 (EZH2)

• Exposição prévia a inibidores da topoisomerase, incluindo topotecano e irinotecano

  • Náuseas e vômitos refratários, má absorção, derivação biliar, ressecção intestinal significativa ou qualquer outra condição que afete significativamente a motilidade ou absorção intestinal e impeça a absorção adequada de DS-3201b na opinião do médico assistente e/ou IP.
  • Atualmente recebendo terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. As terapias anticancerígenas incluem quimioterapia, produtos biológicos, terapias direcionadas, imunológicas ou outras terapias em investigação.
• Atualmente recebendo radioterapia ou que receberam radiação nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Pacientes que não se recuperaram para Grau ≤1 ou linha de base de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior.

• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral).

  • NOTA: São permitidos procedimentos como biópsia percutânea, inserção de cateter pleural, colocação de cateter venoso central ou outros procedimentos menores.
  • Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo o seguinte:

  • Evidência de prolongamento do intervalo QT/QTc (p. à fórmula de Fridericia: o eletrocardiograma deve ser registrado em repouso. Para qualquer avaliação de EKG, se o EKG inicial mostrar QTc prolongado, então dois EKGs adicionais serão obtidos, resultando em três amostras coletadas após um espaço de

    1 minuto, e a média dos 3 EKGs será usada para determinar a elegibilidade e para a classificação dos TRAEs.

  • Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
  • História de arritmias ventriculares clinicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsade de Pointes
  • Arritmia não controlada (indivíduos com fibrilação atrial assintomática e controlável podem ser inscritos) ou taquicardia ventricular persistente assintomática
  • O sujeito tem bradicardia clinicamente relevante de <50 bpm, a menos que o sujeito tenha um marca-passo
  • História de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau. Candidatos com histórico de bloqueio cardíaco podem ser elegíveis se tiverem marcapassos no momento e não tiverem histórico de desmaios ou arritmia clinicamente relevante com marcapassos, dentro de 6 meses antes da triagem
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
  • Angioplastia ou implante de stent dentro de 6 meses antes da triagem
  • Angina pectoris não controlada dentro de 6 meses antes da triagem
  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA)
  • Enxerto de bypass de artéria coronária/periférica dentro de 6 meses antes da Triagem
  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica em repouso >180 mmHg ou pressão arterial diastólica >110 mmHg) Bloqueio completo do ramo esquerdo ou direito
• Pacientes que estão atualmente tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e estão claramente associados a um risco conhecido de Torsades de Pointes (TdP), mesmo quando tomados conforme recomendado. Consulte a Seção 11.6 para obter uma lista completa de medicamentos excluídos. Os pacientes que forem capazes de descontinuar qualquer medicamento proibido antes do início do medicamento do estudo no Dia -7 ainda serão considerados elegíveis para o estudo.
• Ter hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes ou hipersensibilidade conhecida ao próprio medicamento do estudo ou a qualquer um dos ingredientes inativos do medicamento do estudo.
• Cirrose hepática conhecida.

• Infecção ativa não controlada requerendo antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

  °Infecções controladas com agentes antimicrobianos concomitantes e profilaxia antimicrobiana de acordo com as diretrizes institucionais são aceitáveis.

• Imunodeficiência congênita ou adquirida, incluindo pacientes com histórico conhecido ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

  °NOTA: pacientes HIV-positivos que estão tomando terapia anti-retroviral ainda não são elegíveis devido a potenciais interações farmacocinéticas com DS-3201b.

• tuberculose ativa

• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo O teste de hepatite B (antígeno de superfície de HBV e anticorpo central) é necessário apenas se não for feito anteriormente

  °Pacientes com uma infecção por HBV passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo nuclear de hepatite B total positivo (HBcAb), são elegíveis para o estudo. O teste de hepatite B é necessário apenas se não for feito anteriormente

• Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV positivo. O teste de hepatite C (anticorpo HCV) é necessário apenas se não for feito anteriormente

  °O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.

• Pacientes do sexo feminino que têm um teste de gravidez sérico positivo durante a triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e/ou planejam amamentar durante o tratamento do estudo.