DS-3201b og irinotecan for pasienter med tilbakevendende småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke (ICF)
• Evne til å overholde studieprotokollen i henhold til etterforskerens vurdering
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF
• Forventet levealder ≥ 12 uker
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70 % eller ECOG 0, -1 eller 2
• Patologisk bekreftet diagnose av småcellet lungekreft. Pasienter med diagnosen kombinert småcellet lungekreft med andre histologier kan vurderes for inkludering dersom den dominerende histologien er SCLC og kun etter diskusjon med studiens PI. Pasienter med transformert SCLC fra NSCLC tillates på studie etter diskusjon med MSKCC eller JHU Study PI
• Radiografisk dokumentert sykdomsprogresjon etter tidligere behandling med platina dublett regime. Pasienter som fikk platina dublett i kombinasjon med immunterapi er fortsatt kvalifisert for studien.
• Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1
• Tilstrekkelig vevsprøve tilgjengelig for både IHC-testing av IHC-testing av SLFN11 og H3K27me3 og molekylær profilering (arkivert vevsblokk eller 20 ufargede lysbilder). Vevsprøve kan enten være fra en innledende pre-platinabasert kjemoterapiprøve ELLER fra en gjentatt biopsiprøve etter progresjon på platinabasert kjemoterapi.
• Samtidig samtykke til de aktuelle forskningsprotokollene for bioprøver ved MSKCC (#06-107 Lagring og forskningsbruk av humane bioprøver) og ved JHU.

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, som definert av følgende laboratorietestresultater oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

  ° Tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert av:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før start av studieterapi
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusjoner for å oppfylle dette kriteriet er tillatt)
  • Blodplater ≥ 150 x 10^9/L uten transfusjon

• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av:

  °Kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-ligningen eller formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ELLER serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN

• Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av:

  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN med følgende unntak
  • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT, ALT og ALP ≤ 5 x ULN
  • Total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL
  • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon:
  • stabilt antikoagulasjonsregime
  • INR ≤ 1,5 x ULN
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Pasienter med kliniske symptomer eller laboratorieavvik som ikke oppfyller definisjonen av dosebegrensende toksisitet (DLT).

• Ikke-steriliserte kvinnelige pasienter i reproduktiv aldersgruppe og mannlige pasienter bør bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom definerte perioder under og etter studiebehandling som spesifisert nedenfor:

  • Kvinnelige pasienter må oppfylle 1 av følgende:
  • Postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, eller
  • Kirurgisk steril, eller
  • Hvis hun er i fertil alder, godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
  • Kvinnelige pasienter må godta å ikke donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ).
  • Eksempler på svært effektive prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering og etablert riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.

  • Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), må godta

    1. av de følgende:
  • Bruk svært effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller
  • Øv ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
  • Mannlige pasienter må godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller 6 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
  • Pasienten er villig og i stand til å overholde planlagte besøk, plan for legemiddeladministrasjon, laboratorietester, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer.
• Ubehandlede CNS-metastaser
• Pasienter med behandlede CNS-metastaser er tillatt i studien så lenge deres kliniske symptomer er tilstrekkelig kontrollert og den daglige dosen av steroidbruk er tilsvarende eller mindre enn 10 mg prednison.

• Får samtidig behandling med en sterk hemmer eller induktor av CYP3A4/5 innen 7 dager etter første mottak av DS-3201b.

  °Forbruk av urter/frukter som kan ha innflytelse på PK av DS-3201b (sterke CYP3A-hemmere eller induktorer) som johannesurt, stjernefrukt, mat og drikke som inneholder Sevilla appelsin eller appelsin, grapefrukt eller grapefrukt. mat eller drikke bør unngås fra 14 dager før studiestart og gjennom hele studien.

• Tidligere eksponering for DS-3201b eller andre hemmere av forsterker av zeste homolog-2 (EZH2)

• Tidligere eksponering for topoisomerasehemmere, inkludert topotekan og irinotekan

  • Refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjon, biliær shunt, betydelig tarmreseksjon, eller enhver annen tilstand som signifikant påvirker tarmmotiliteten eller absorpsjonen og som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av DS-3201b etter den behandlende legen og/eller PI.
  • Mottar for tiden kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Antikreftterapier inkluderer kjemoterapi, biologiske midler, målrettede terapier, immunologiske midler eller annen undersøkelsesterapi.
• Som for tiden mottar strålebehandling, eller som har mottatt stråling innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.
• Pasienter som ikke har kommet seg til grad ≤1 eller baseline fra bivirkninger på grunn av tidligere kreftbehandling.

• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi).

  • MERK: Prosedyrer som perkutan biopsi, innsetting av pleurakateter, plassering av et sentralt venekateter eller andre mindre prosedyrer er tillatt.
  • Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert følgende:

  • Bevis på forlengelse av QT/QTc-intervall (f.eks. gjentatte episoder av QT korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias metode [QTcF] >450 ms for menn og >470 ms for kvinner) EKG fra 12-avlednings elektrokardiogram for måling av korrigert QT-intervall iht. til Fridericia-formelen: elektrokardiogram må registreres i hvile. For enhver EKG-vurdering, hvis det innledende EKG viser en forlenget QTc, vil ytterligere to EKG-er bli tatt, noe som resulterer i tre prøver tatt etter en tid på

    1 minutt, og gjennomsnittet av de 3 EKG-ene vil bli brukt til å bestemme kvalifisering og for gradering av TRAE.

  • Diagnostisert eller mistenkt langt QT-syndrom, eller kjent familiehistorie med langt QT-syndrom
  • Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, slik som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsade de Pointes
  • Ukontrollert arytmi (pasienter med asymptomatisk, kontrollerbar atrieflimmer kan bli registrert), eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi
  • Personen har klinisk relevant bradykardi på <50 bpm med mindre pasienten har pacemaker
  • Historie om andre eller tredje grads hjerteblokk. Kandidater med en historie med hjerteblokkering kan være kvalifisert hvis de for øyeblikket har pacemakere, og ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemakere, innen 6 måneder før screening
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
  • Angioplastikk eller stentgraftimplantasjon innen 6 måneder før screening
  • Ukontrollert angina pectoris innen 6 måneder før screening
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt
  • Koronar/perifer arterie bypass graft innen 6 måneder før screening
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk i hvile >180 mmHg eller diastolisk blodtrykk >110 mmHg) Komplett venstre eller høyre grenblokk
• Pasienter som for tiden tar medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet og som er klart assosiert med en kjent risiko for Torsades de Pointes (TdP) selv når de tas som anbefalt. Se avsnitt 11.6 for en fullstendig liste over ekskluderte medisiner. Pasienter som er i stand til å seponere forbudte medisiner før starten av studiemedikamentet på dag -7 vil fortsatt anses som kvalifisert for studien.
• Har en kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i eller kjent overfølsomhet overfor enten selve studiemedikamentet eller noen av de inaktive ingrediensene i studiemedikamentet.
• Kjent levercirrhose.

• Ukontrollert aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale eller anti-soppmedisiner innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.

  °Infeksjoner kontrollert med samtidige antimikrobielle midler og antimikrobiell profylakse i henhold til institusjonelle retningslinjer er akseptable.

• Medfødt eller ervervet immunsvikt, inkludert pasienter med kjent historie eller infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

  °MERK: HIV-positive pasienter som tar antiretroviral terapi er fortsatt ikke kvalifisert på grunn av potensielle PK-interaksjoner med DS-3201b.

• Aktiv tuberkulose

• Aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (kronisk eller akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B-overflateantigen (HBsAg)-test Hepatitt B-testing (HBV-overflateantigen og kjerneantistoff) kreves bare hvis det ikke er gjort tidligere

  Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb), er kvalifisert for studien. Hepatitt B-testing er bare nødvendig hvis det ikke er gjort tidligere

• Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, definert som å ha en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV RNA-test. Hepatitt C-testing (HCV-antistoff) er bare nødvendig hvis det ikke er gjort tidligere

  °HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.

• Kvinnelige pasienter som har en positiv serumgraviditetstest under screening eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose studiemedisin.
• Kvinnelige pasienter som ammer og/eller planlegger å amme under studiebehandlingen.