DS-3201b og irinotecan til patienter med tilbagevendende småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen i henhold til efterforskerens vurdering
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 70 % eller ECOG 0, -1 eller 2
• Patologisk bekræftet diagnose af småcellet lungekræft. Patienter med diagnosen kombineret småcellet lungecancer med andre histologier kan overvejes til inklusion, hvis den dominerende histologi er SCLC og kun efter diskussion med undersøgelsens PI. Patienter med transformeret SCLC fra NSCLC er tilladt i undersøgelse efter drøftelse med MSKCC eller JHU Study PI
• Radiografisk dokumenteret sygdomsprogression efter forudgående behandling med platin dublet regime. Patienter, der modtog en platin dublet-kur i kombination med immunterapi, er stadig kvalificerede til undersøgelsen.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1
• Tilstrækkelig vævsprøve tilgængelig til både IHC-testning af IHC-testning af SLFN11 og H3K27me3 og molekylær profilering (arkiveret vævsblok eller 20 ufarvede objektglas). Vævsprøve kan enten være fra en indledende præ-platinbaseret kemoterapiprøve ELLER fra en gentagen biopsiprøve efter progression på platinbaseret kemoterapi.
• Samtidig samtykke til de relevante forskningsprotokoller for biopræparater ved MSKCC (#06-107 Opbevaring og forskningsbrug af humane bioprøver) og på JHU.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, som defineret af følgende laboratorietestresultater opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  °Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før start af studiebehandling
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (transfusioner for at opfylde dette kriterium er tilladt)
  • Blodplader ≥ 150 x 10^9/L uden transfusion

• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved:

  °Kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning eller Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formel ELLER serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN

• Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af:

  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN med følgende undtagelser
  • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT, ALT og ALP ≤ 5 x ULN
  • Total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL
  • Til patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering:
  • stabilt antikoagulerende regime
  • INR ≤ 1,5 x ULN
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Patienter med baseline kliniske symptomer eller laboratorieabnormiteter, der ikke opfylder definitionen af ​​dosisbegrænsende toksicitet (DLT).

• Ikke-steriliserede kvindelige patienter i den reproduktive aldersgruppe og mandlige patienter bør anvende yderst effektive præventionsmetoder gennem definerede perioder under og efter undersøgelsesbehandling som specificeret nedenfor:

  • Kvindelige patienter skal opfylde 1 af følgende:
  • Postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller
  • Kirurgisk steril, eller
  • Hvis hun er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
  • Kvindelige patienter skal acceptere ikke at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ).
  • Eksempler på højeffektive svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år inkluderer bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering og etableret korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.

  • Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere

    1. af det følgende:
  • Udfør højeffektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
  • Øv ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
  • Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 6 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
  • Patienten er villig og i stand til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer.
• Ubehandlede CNS-metastaser
• Patienter med behandlede CNS-metastaser må deltage i undersøgelsen, så længe deres kliniske symptomer er tilstrækkeligt kontrolleret, og den daglige dosis af steroidbrug svarer til eller mindre end 10 mg prednison.

• Får samtidig behandling med en stærk hæmmer eller inducer af CYP3A4/5 inden for 7 dage efter første modtagelse af DS-3201b.

  °Forbrug af urter/frugter, der kan have indflydelse på PK af DS-3201b (stærke CYP3A-hæmmere eller inducere) såsom perikon, stjernefrugt, fødevarer og drikkevarer, der indeholder Sevilla-appelsin eller appelsiner, grapefrugt eller grapefrugt mad eller drikkevarer bør undgås fra 14 dage før undersøgelsens start og gennem hele undersøgelsen.

• Tidligere eksponering for DS-3201b eller andre hæmmere af forstærker af zeste homolog-2 (EZH2)

• Tidligere eksponering for topoisomerasehæmmere, herunder topotecan og irinotecan

  • Refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, biliær shunt, betydelig tarmresektion eller enhver anden tilstand, der signifikant påvirker tarmens motilitet eller absorption og ville udelukke tilstrækkelig absorption af DS-3201b efter den behandlende læges og/eller PI's mening.
  • Modtager i øjeblikket kræftbehandlinger, eller som har modtaget kræftbehandlinger inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Anticancerterapier omfatter kemoterapi, biologiske midler, målrettede terapier, immunologiske midler eller anden undersøgelsesterapi.
• Modtager i øjeblikket strålebehandling, eller som har modtaget strålebehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af studiebehandling.
• Patienter, der ikke er kommet sig til Grad ≤1 eller baseline fra bivirkninger på grund af tidligere anticancerbehandling.

• Patienter, der har gennemgået en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi).

  • BEMÆRK: Procedurer såsom en perkutan biopsi, pleurakateterindsættelse, placering af et centralt venekateter eller andre mindre procedurer er tilladt.
  • Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

  • Bevis på forlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagne episoder af QT korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode [QTcF] >450 ms for mænd og >470 ms for kvinder) EKG fra 12-aflednings elektrokardiogram til måling af korrigeret QT-interval iht. til Fridericia-formlen: elektrokardiogram skal registreres i hvile. For enhver EKG-vurdering, hvis det indledende EKG viser en forlænget QTc, vil der blive opnået to yderligere EKG'er, hvilket resulterer i tre prøver taget efter et mellemrum på

    1 minut, og gennemsnittet af de 3 EKG'er vil blive brugt til at bestemme berettigelse og til bedømmelse af TRAE'er.

  • Diagnosticeret eller mistænkt lang QT-syndrom eller kendt familiehistorie med langt QT-syndrom
  • Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsade de Pointes
  • Ukontrolleret arytmi (patienter med asymptomatisk, kontrollerbar atrieflimren kan være inkluderet) eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi
  • Forsøgspersonen har klinisk relevant bradykardi på <50 bpm, medmindre forsøgspersonen har en pacemaker
  • Historie om anden- eller tredjegrads hjerteblokade. Kandidater med en historie med hjerteblokade kan være berettigede, hvis de i øjeblikket har pacemakere og ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemakere inden for 6 måneder før screening
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
  • Angioplastik eller stentimplantation inden for 6 måneder før screening
  • Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder før screening
  • New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt
  • Koronar/perifer arterie bypass graft inden for 6 måneder før screening
  • Ukontrolleret hypertension (hvilende systolisk blodtryk >180 mmHg eller diastolisk blodtryk >110 mmHg) Komplet venstre eller højre grenblok
• Patienter, der i øjeblikket tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og klart er forbundet med en kendt risiko for Torsades de Pointes (TdP), selv når de tages som anbefalet. Se venligst afsnit 11.6 for en komplet liste over udelukkede medicin. Patienter, der er i stand til at afbryde enhver forbudt medicin før starten af ​​studielægemidlet på dag -7, vil stadig blive betragtet som kvalificerede til undersøgelsen.
• Har en kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i eller kendt overfølsomhed over for enten selve undersøgelseslægemidlet eller nogen af ​​de inaktive ingredienser i undersøgelseslægemidlet.
• Kendt levercirrhose.

• Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika, antiviral eller anti-svampemedicin inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  °Infektioner kontrolleret med samtidige antimikrobielle midler og antimikrobiel profylakse i henhold til institutionelle retningslinjer er acceptable.

• Medfødt eller erhvervet immundefekt, herunder patienter med kendt historie eller infektion med humant immundefektvirus (HIV).

  °BEMÆRK: HIV-positive patienter, der tager antiretroviral behandling, er stadig ikke kvalificerede på grund af potentielle PK-interaktioner med DS-3201b.

• Aktiv tuberkulose

• Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test Hepatitis B test (HBV overflade antigen og kerne antistof) er kun påkrævet, hvis det ikke er udført tidligere

  °Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerne-antistof-test (HBcAb), er kvalificerede til undersøgelsen. Hepatitis B-test er kun påkrævet, hvis det ikke er gjort tidligere

• Aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion, defineret som at have en positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en positiv HCV RNA-test. Hepatitis C-test (HCV-antistof) er kun påkrævet, hvis det ikke er gjort tidligere

  °HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.

• Kvindelige patienter, der har en positiv serumgraviditetstest under screening eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige patienter, der ammer og/eller planlægger at amme under undersøgelsesbehandlingen.