DS-3201b och irinotekan för patienter med återkommande småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF)
• Förmåga att följa studieprotokollet enligt utredarens bedömning
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• Karnofskys prestandastatus ≥ 70 % eller ECOG 0, -1 eller 2
• Patologiskt bekräftad diagnos av småcellig lungcancer. Patienter med diagnosen kombinerad småcellig lungcancer med andra histologier kan övervägas för inkludering om den dominerande histologin är SCLC och endast efter diskussion med studiens PI. Patienter med transformerad SCLC från NSCLC får delta i studien efter att ha diskuterat med MSKCC eller JHU Study PI
• Röntgendokumenterad sjukdomsprogression efter tidigare behandling med platinadubbelbehandling. Patienter som fick en platinadubbelbehandling i kombination med immunterapi är fortfarande berättigade till studien.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1
• Tillräckligt vävnadsprov tillgängligt för både IHC-testning av IHC-testning av SLFN11 och H3K27me3 och molekylär profilering (arkiverat vävnadsblock eller 20 ofärgade objektglas). Vävnadsprov kan vara antingen från ett initialt pre-platinabaserat kemoterapiprov ELLER från ett upprepat biopsiprov efter progression på platinabaserad kemoterapi.
• Samtidigt samtycke till lämpliga forskningsprotokoll för bioprover vid MSKCC (#06-107 Lagring och forskningsanvändning av humana bioprover) och vid JHU.

• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, enligt definitionen av följande laboratorietestresultat erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

  ° Tillräcklig benmärgsfunktion enligt definitionen av:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före start av studieterapi
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusioner för att uppfylla detta kriterium är tillåtna)
  • Trombocyter ≥ 150 x 10^9/L utan transfusion

• Tillräcklig njurfunktion enligt definitionen av:

  °Kreatininclearance ≥ 50 mL/min beräknat med den modifierade Cockcroft-Gault-ekvationen eller formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ELLER serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN

• Adekvat leverfunktion enligt definitionen av:

  • AST, ALT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x ULN med följande undantag
  • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT, ALT och ALP ≤ 5 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/dL
  • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering:
  • stabil antikoagulantia
  • INR ≤ 1,5 x ULN
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Patienter med kliniska symtom vid baslinjen eller laboratorieavvikelser som inte uppfyller definitionen av dosbegränsande toxicitet (DLT).

• Icke-steriliserade kvinnliga patienter i reproduktiv åldersgrupp och manliga patienter bör använda mycket effektiva preventivmetoder under definierade perioder under och efter studiebehandling enligt nedan:

  • Kvinnliga patienter måste uppfylla 1 av följande:
  • Postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket, eller
  • Kirurgiskt steril, eller
  • Om hon är i fertil ålder, gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
  • Kvinnliga patienter måste gå med på att inte donera ägg (ägg) under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ).
  • Exempel på mycket effektiva preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering och etablerad korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.

  • Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste acceptera

    1. av följande:
  • Utöva mycket effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och till och med 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
  • Öva sann abstinens när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
  • Manliga patienter måste gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller 6 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
  • Patienten är villig och kan följa schemalagda besök, läkemedelsadministrationsplan, laboratorietester, andra studieprocedurer och studierestriktioner.

Exklusions kriterier:

• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av studieprocedurer.
• Obehandlade CNS-metastaser
• Patienter med behandlade CNS-metastaser tillåts delta i studien så länge som deras kliniska symtom är tillräckligt kontrollerade och den dagliga dosen av steroidanvändning motsvarar eller mindre än 10 mg prednison.

• Får samtidig behandling med en stark hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 inom 7 dagar efter första mottagandet av DS-3201b.

  °konsumtion av örter/frukter som kan ha en inverkan på PK av DS-3201b (starka CYP3A-hämmare eller inducerare) såsom johannesört, stjärnfrukt, livsmedel och drycker som innehåller Sevilla apelsin eller Sevilla apelsin, grapefrukt eller grapefrukt. mat eller dryck bör undvikas från 14 dagar före studiens början och under hela studien.

• Tidigare exponering för DS-3201b eller andra hämmare av förstärkare av zeste homolog-2 (EZH2)

• Tidigare exponering för topoisomeras-hämmare, inklusive topotekan och irinotekan

  • Refraktärt illamående och kräkningar, malabsorption, gallvägsshunt, betydande tarmresektion eller något annat tillstånd som signifikant påverkar tarmens motilitet eller absorption och skulle förhindra adekvat absorption av DS-3201b enligt den behandlande läkarens och/eller PI:s uppfattning.
  • Får för närvarande anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Anticancerterapier inkluderar kemoterapi, biologiska läkemedel, riktade terapier, immunologi eller annan undersökningsterapi.
• Får för närvarande strålbehandling, eller som har fått strålning inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling.
• Patienter som inte har återhämtat sig till grad ≤1 eller baseline från biverkningar på grund av tidigare anticancerbehandling.

• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi).

  • OBS: Procedurer som perkutan biopsi, införande av pleurakateter, placering av en central venkateter eller andra mindre ingrepp är tillåtna.
  • Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive följande:

  • Bevis på förlängning av QT/QTc-intervall (t.ex. upprepade episoder av QT korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias metod [QTcF] >450 ms för män och >470 ms för kvinnor) EKG från 12-avledningselektrokardiogram för mätning av korrigerat QT-intervall enligt till Fridericia-formeln: elektrokardiogram måste registreras i vila. För varje EKG-bedömning, om det initiala EKG visar en förlängd QTc, kommer ytterligare två EKG att erhållas, vilket resulterar i tre prover tagna efter ett utrymme på

    1 minut, och medelvärdet av de 3 EKG:erna kommer att användas för att bestämma behörighet och för gradering av TRAE.

  • Diagnostiserat eller misstänkt långt QT-syndrom, eller känd familjehistoria av långt QT-syndrom
  • Historik med kliniskt relevanta ventrikulära arytmier, såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsade de Pointes
  • Okontrollerad arytmi (patienter med asymtomatisk, kontrollerbar förmaksflimmer kan inkluderas), eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi
  • Patienten har kliniskt relevant bradykardi på <50 bpm om inte patienten har en pacemaker
  • Historik av andra eller tredje gradens hjärtblock. Kandidater med en historia av hjärtblockad kan vara berättigade om de för närvarande har pacemakers och inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevant arytmi med pacemaker, inom 6 månader före screening
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening
  • Angioplastik eller stentimplantation inom 6 månader före screening
  • Okontrollerad angina pectoris inom 6 månader före screening
  • New York Heart Association (NYHA) Klass 3 eller 4 hjärtsvikt
  • Koronar/perifer artär bypass-transplantat inom 6 månader före screening
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck i vila >180 mmHg eller diastoliskt blodtryck >110 mmHg) Komplett vänster eller höger grenblock
• Patienter som för närvarande tar mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet och som är tydligt associerade med en känd risk för Torsades de Pointes (TdP) även när de tas enligt rekommendationerna. Se avsnitt 11.6 för en fullständig lista över uteslutna läkemedel. Patienter som kan avbryta någon förbjuden medicinering innan studieläkemedlet påbörjas på dag -7 kommer fortfarande att anses vara berättigade till studien.
• Har en känd överkänslighet mot någon av komponenterna i eller känd överkänslighet mot antingen själva studieläkemedlet eller någon av de inaktiva ingredienserna i studieläkemedlet.
• Känd levercirros.

• Okontrollerad aktiv infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala eller svampdödande läkemedel inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

  °Infektioner kontrollerade med samtidiga antimikrobiella medel och antimikrobiell profylax enligt institutionella riktlinjer är acceptabla.

• Medfödd eller förvärvad immunbrist, inklusive patienter med känd historia eller infektion med humant immunbristvirus (HIV).

  °OBS: HIV-positiva patienter som tar antiretroviral terapi är fortfarande inte kvalificerade på grund av potentiella farmakokinetiska interaktioner med DS-3201b.

• Aktiv tuberkulos

• Aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion (kronisk eller akut), definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg)-test Hepatit B-testning (HBV-ytantigen och kärnantikropp) krävs endast om det inte gjorts tidigare

  °Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb), är berättigade till studien. Hepatit B-test krävs endast om det inte gjorts tidigare

• Aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV), definierad som att ha ett positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV RNA-test. Hepatit C-testning (HCV-antikropp) krävs endast om det inte gjorts tidigare

  °HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.

• Kvinnliga patienter som har ett positivt serumgraviditetstest under screening eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga patienter som ammar och/eller planerar att amma under studiebehandlingen.