非酒精性脂肪肝、口服葡萄糖的肝脏反应和 Semaglutide 的作用 (NAFLD HEROES)

• 纳入标准：

  1. 年龄 >= 18 岁的男性或女性。
  2. 12 个月内肝活检的肝脂肪变性组织学证据或 12 个月内影像学（超声、CT、MRI、MRI-PDFF、MR 波谱或 Fibroscan CAP >= 285 db/M25）记录的脂肪肝疾病证据.
  3. 在入组前 6 个月内估计男性平均饮酒量 < 30 克/天或女性 < 20 克/天，并且没有暴饮暴食行为。
  4. 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

治疗阶段的附加纳入标准

1. 首次入院肝活检时存在 NAFLD（NASH-CRN 评分量表的脂肪变性等级大于或等于 1）。

   和

2. 首次入院时 1H-MRS 显示肝脏脂肪含量大于或等于 10%。

排除标准：

1. 怀孕或哺乳
2. 丙型肝炎病毒 (HCV) 或乙型肝炎病毒 (HBV) 的慢性感染。 成功治疗 HCV 并获得持续病毒学应答的患者在治疗停止后 > 18 个月后才有资格入组。 接受抗病毒治疗的患者不符合资格。
3. 艾滋病毒感染。
4. 合并的肝病如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、Wilson 病、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、遗传性血色素沉着症。
5. 存在明确或可能的药物性肝损伤。 对于疑似导致转氨酶升高的降脂、抗高血压或抗糖尿病药物，如果治疗与稳定的转氨酶水平相关至少 6 个月，患者将符合条件。
6. 失代偿性晚期肝病，定义为直接胆红素 > 0.5 g/dL，PT > 18，白蛋白 < 3 g/dL，MELD 评分 > 12（仅适用于无吉尔伯特综合征的患者），或有腹水、脑病、静脉曲张出血病史, 自发性细菌性腹膜炎或肝移植
7. 用已知会引起脂肪肝的药物治疗，例如非典型抗精神病药、四环素、甲氨蝶呤或他莫昔芬
8. 不受控制的甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症。
9. 根据放射科医师的报告，甲状腺结节的超声特征提示甲状腺癌风险增加（低回声、微钙化、B 流成像闪烁、中央血管分布、不规则边缘、不完整的光晕、结节比宽高且有记录的结节增大）或结节与异常 TSH（0.4 至 5 mU/L）相关。
10. 活动性冠状动脉疾病，定义为持续性心绞痛、心脏负荷试验或影像学可逆性缺血，或影像学或导管插入术中存在明显的冠状动脉疾病。 通过血管成形术或旁路手术治疗的冠状动脉疾病患者如果在干预后没有活动性疾病的证据 >= 1 年，可以在进行侵入性手术前安全地停止抗血小板和抗凝药物治疗，并且心室功能充足，则可能符合条件通过超声心动图或心脏病学会诊评估。 这些患者在入组前需要心脏病学咨询和许可。
11. 充血性心力衰竭。
12. 慢性肾病，肌酐清除率 < 60 ml/min 或 eGFR < 60/ml/min/m(2)。
13. HbA1c > 9% 的不受控制的糖尿病将排除受试者。 糖尿病患者只有在 HbA1c <=9% 的情况下才可以入组，在入组前至少 3 个月接受稳定的生活方式和/或二甲双胍治疗，并且预计在治疗期间不需要改变抗糖尿病药物或剂量审判。
14. 使用胰岛素、磺酰脲类药物、噻唑烷二酮类药物、SGLT2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂或 DPP-4 抑制剂，除非在入组前停药时间大于或等于 3 个月。

15. 禁忌症或无法进行肝活检。

    1. 凝血功能障碍（PT/PTT值从正常上限延长大于或等于3秒，包括口服和肠外抗凝剂治疗）、血小板减少症（<70,000）、异常出血时间或血小板功能障碍的患者。 为预防心血管疾病而服用的抗血小板药物不会将患者排除在外，除非它们不能安全停用以进行肝活检。
    2. 血红蛋白水平 < 11 g/dL
16. MRI 禁忌症（心脏起搏器，除非 MRI 安全，胰岛素泵，植入式助听器，神经刺激器，颅内金属夹，眼睛中的金属体，金属髋关节置换术，缝合线，极度焦虑或对狭小空间的恐惧。）
17. 胃旁路手术或其他减肥手术、部分或完全胃切除术和已知消化不良或吸收不良的病史。
18. 用奥利司他治疗。
19. 患有不受控制的饮食失调症的患者，包括厌食症和神经性贪食症。
20. 增殖性糖尿病视网膜病变患者。
21. 使用药物或补充剂治疗 NAFLD（已批准或未批准），除非在入组前大于或等于 3 个月停药或以稳定剂量服用大于或等于 6 个月。
22. 在入组前不到或等于 2 年进行过肝活检的患者，除非他们愿意接受所有试验活检，并且知道这些活检纯粹用于研究，没有临床指征。 这将在登记前清楚地记录在患者图表中。
23. 无法或不愿接受皮下注射。
24. 已知或疑似对试验药物、赋形剂或相关产品过敏。
25. 过去 12 个月内酗酒或滥用药物。
26. 对于育龄、哺乳、怀孕或不能（或不愿）在研究期间或哺乳期间采取避孕措施的妇女。
27. 有甲状腺髓样癌病史的个人或一级家庭成员或患有已知多发性内分泌肿瘤综合征 2 型 (MEN-2) 的受试者。
28. 通过在研究期间或最近（<3 个月）显着减肥（>10%）遵循不同的饮食或运动方案，积极追求强化减肥方案，旨在减掉当前体重的 > 10%。
29. 在参加本试验前 3 个月内收到任何研究药物。
30. 主要研究者评估受试者不太可能完成研究程序，或者注册使受试者处于上述标准未指定的重大风险中。

健康志愿者的纳入标准（C 组）

1. 年龄大于或等于 18 岁的男性或女性。
2. 无已知肝病史
3. 不使用任何常规全身药物（口服避孕药除外）
4. BMI 小于或等于 25 kg/m2
5. 非糖尿病
6. 转氨酶正常（男性 ALT 小于或等于 31 U/L，女性小于或等于 19 U/L，AST 小于或等于 30 U/L）
7. 空腹血糖小于或等于 95 mg/dL
8. 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

健康志愿者的排除标准（C 组）

1. 怀孕或哺乳
2. 过量饮酒，定义为过去一个月平均每天饮酒超过 1 杯
3. 主要研究者评估受试者不适合参与研究或注册使受试者面临重大风险。