Doença hepática gordurosa não alcoólica, resposta hepática à glicose oral e efeito da semaglutida (NAFLD HEROES)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Homem ou mulher Idade >= 18 anos de idade.
  2. Evidência histológica de esteatose hepática em uma biópsia hepática em 12 meses OU evidência de doença hepática gordurosa, documentada por imagem (ultrassom, TC, RM, RM-PDFF, espectroscopia de RM ou Fibroscan CAP >= 285 db/M25) em 12 meses .
  3. Consumo médio estimado de álcool < 30 g/d para homens ou < 20 g/d para mulheres nos 6 meses anteriores à inscrição e nenhum comportamento de consumo excessivo de álcool.
  4. Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de inclusão adicionais para a fase de tratamento

1. Presença de NAFLD (grau de esteatose maior ou igual a 1 na escala de pontuação NASH-CRN) na biópsia hepática de admissão inicial.

   E

2. Teor de gordura hepática maior ou igual a 10% por 1H-MRS na admissão inicial.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Grávida ou amamentando
2. Infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV). Os doentes que foram tratados com sucesso para o VHC e obtiveram resposta virológica sustentada podem ser elegíveis para inscrição > 18 meses após a cessação do tratamento. Os pacientes que recebem terapia antiviral não são elegíveis.
3. infecção pelo HIV.
4. Doença hepática concomitante, como hepatite autoimune, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, doença de Wilson, deficiência de alfa-1 antitripsina, hemocromatose hereditária.
5. Presença de lesão hepática definida ou provável induzida por drogas. No caso de medicamentos hipolipemiantes, anti-hipertensivos ou antidiabéticos suspeitos de causar elevação da aminotransferase, os pacientes serão elegíveis se o tratamento estiver associado a níveis estáveis ​​de enzimas por pelo menos 6 meses.
6. Doença hepática avançada descompensada, definida como bilirrubina direta > 0,5 g/dL, PT > 18, albumina < 3 g/dL, escore MELD > 12 (aplicável apenas em pacientes sem síndrome de Gilbert) ou história de ascite, encefalopatia, sangramento varicoso , peritonite bacteriana espontânea ou transplante hepático
7. Tratamento com medicamentos conhecidos por causar doença hepática gordurosa, como neurolépticos atípicos, tetraciclina, metotrexato ou tamoxifeno
8. Hipo ou hipertireoidismo descontrolado.
9. Nódulos de tireoide com características ultrassonográficas sugestivas de um risco aumentado de câncer de tireoide de acordo com o relatório do radiologista (hipoecóico, microcalcificações, cintilação na imagem de fluxo B, vascularização central, margens irregulares, halo incompleto, nódulo mais alto que largo e aumento documentado de um nódulo) ou nódulos associada a um TSH anormal (0,4 a 5 mU/L).
10. Doença arterial coronariana ativa, definida como angina pectoris persistente, isquemia reversível em teste de estresse cardíaco ou imagem, ou a presença de doença arterial coronariana significativa em imagem ou cateterismo. Pacientes com doença arterial coronariana tratados por angioplastia ou cirurgia de revascularização podem ser elegíveis se não apresentarem evidência de doença ativa >= 1 ano após a intervenção, puderem interromper com segurança os medicamentos antiplaquetários e anticoagulantes antes da realização de procedimentos invasivos e tiverem função ventricular adequada avaliada por ecocardiografia ou consulta de cardiologia. Esses pacientes precisarão de consulta e autorização de cardiologia antes da inscrição.
11. Insuficiência cardíaca congestiva.
12. Doença renal crônica, com depuração de creatinina < 60 ml/min ou eGFR < 60/ml/min/m(2).
13. O diabetes mellitus não controlado com HbA1c > 9% excluirá os indivíduos. Pacientes com diabetes podem ser inscritos apenas se tiverem HbA1c <= 9%, estiverem em terapia estável com estilo de vida e/ou metformina por pelo menos 3 meses antes da inscrição e não houver previsão de mudança de medicação antidiabética ou dose durante o tentativas.
14. Uso de insulina, sulfoniluréias, tiazolidinedionas, inibidores de SGLT2, agonistas do receptor de GLP-1 ou inibidores de DPP-4, a menos que descontinuado mais ou igual a 3 meses antes da inscrição.

15. Contra-indicação ou incapacidade de realizar uma biópsia hepática.

    1. Pacientes com coagulopatia (valores de PT/PTT prolongados maiores ou iguais a 3 segundos do limite superior do normal, incluindo tratamento com anticoagulantes orais e parenterais), trombocitopenia (< 70.000), tempo de sangramento anormal ou disfunção plaquetária. Agentes antiplaquetários tomados para prevenção cardiovascular não excluirão pacientes, a menos que não possam ser interrompidos com segurança para a realização de uma biópsia hepática.
    2. Nível de hemoglobina < 11 g/dL
16. Contra-indicações para ressonância magnética (marcapassos cardíacos, a menos que seja seguro para ressonância magnética, bombas de insulina, aparelhos auditivos implantados, neuroestimuladores, clipes de metal intracranianos, corpos metálicos nos olhos, próteses de quadril de metal, suturas, ansiedade extrema ou medo de espaços pequenos).
17. História de bypass gástrico ou outra cirurgia bariátrica, gastrectomia parcial ou completa e má digestão ou má absorção conhecida.
18. Tratamento com orlistate.
19. Pacientes com distúrbios alimentares descontrolados, incluindo anorexia e bulimia nervosa.
20. Pacientes com retinopatia diabética proliferativa.
21. Uso de medicamentos ou suplementos para tratar NAFLD (aprovados ou não aprovados), a menos que sejam retirados por mais de 3 meses antes da inscrição ou tomados em uma dose estável por mais de 6 meses.
22. Pacientes que tiveram uma biópsia hepática realizada há menos de 2 anos antes da inscrição, a menos que estejam dispostos a se submeter a todas as biópsias do estudo, sabendo que essas biópsias são apenas para pesquisa e não são clinicamente indicadas. Isso será claramente documentado nos prontuários dos pacientes antes da inscrição.
23. Incapacidade ou falta de vontade de receber injeções subcutâneas.
24. Alergia conhecida ou suspeita a medicamentos em estudo, excipientes ou produtos relacionados.
25. Abuso de álcool ou substâncias nos últimos 12 meses.
26. Para mulheres em idade fértil, amamentação, gravidez ou incapacidade (ou falta de vontade) de praticar métodos contraceptivos durante o estudo ou amamentação.
27. Membro pessoal ou familiar de primeiro grau com história de carcinoma medular de tireoide ou indivíduos com síndrome de neoplasia endócrina múltipla conhecida tipo 2 (MEN-2).
28. Perseguir ativamente um regime intensivo de perda de peso, visando perder > 10% do peso corporal atual, seguindo uma dieta diferente ou regime de exercícios durante o período do estudo ou recente (<3 meses) perda significativa de peso (>10%).
29. O recebimento de qualquer medicamento experimental dentro de 3 meses antes da inscrição neste estudo.
30. Avaliação pelo investigador principal de que é improvável que o sujeito conclua os procedimentos do estudo ou que a inscrição coloca o sujeito em risco significativo não especificado pelos critérios acima.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO para Voluntários Saudáveis ​​(braço C)

1. Masculino ou feminino Maior ou igual a 18 anos.
2. Sem história de doença hepática conhecida
3. Não está tomando nenhum medicamento sistêmico regular (com exceção de contraceptivos orais)
4. IMC menor ou igual a 25 kg/m2
5. Não diabético
6. Transaminases normais (ALT menor ou igual a 31 U/L para homens ou menor ou igual a 19 U/L para mulheres e AST menor ou igual a 30 U/L)
7. Glicemia de jejum menor ou igual a 95 mg/dL
8. Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO para Voluntários Saudáveis ​​(Braço C)

1. Grávida ou amamentando
2. Consumo excessivo de álcool, definido como um consumo médio de álcool superior a 1 bebida por dia no último mês
3. Avaliação pelo investigador principal de que o sujeito não é adequado para participar do estudo ou que a inscrição coloca o sujeito em risco significativo.