Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, odpowiedź wątroby na doustną glukozę i wpływ semaglutydu (NAFLD HEROES)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Mężczyzna lub kobieta Wiek >= 18 lat.
  2. Histologiczne dowody stłuszczenia wątroby na biopsji wątroby w ciągu 12 miesięcy LUB dowody na stłuszczenie wątroby, udokumentowane obrazowaniem (USG, CT, MRI, MRI-PDFF, spektroskopia MR lub Fibroscan CAP >= 285 db/M25) w ciągu 12 miesięcy .
  3. Szacowane średnie spożycie alkoholu < 30 g/d dla mężczyzn lub < 20 g/d dla kobiet w ciągu 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania i brak upijania się.
  4. Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Dodatkowe kryteria włączenia do fazy leczenia

1. Obecność NAFLD (stopień stłuszczenia większy lub równy 1 w skali punktowej NASH-CRN) w biopsji wątroby przy przyjęciu.

   ORAZ

2. Zawartość tłuszczu w wątrobie większa lub równa 10% według 1H-MRS przy pierwszym przyjęciu.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Ciąża lub karmienie piersią
2. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Pacjenci, którzy byli skutecznie leczeni z powodu HCV i uzyskali trwałą odpowiedź wirusologiczną, mogą kwalifikować się do włączenia > 18 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjenci otrzymujący terapię przeciwwirusową nie kwalifikują się.
3. Zakażenie wirusem HIV.
4. Współistniejące choroby wątroby, takie jak autoimmunologiczne zapalenie wątroby, pierwotne zapalenie dróg żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, choroba Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny, dziedziczna hemochromatoza.
5. Obecność określonego lub prawdopodobnego polekowego uszkodzenia wątroby. W przypadku leków obniżających stężenie lipidów, leków przeciwnadciśnieniowych lub przeciwcukrzycowych, co do których podejrzewa się zwiększenie aktywności aminotransferaz, pacjenci będą kwalifikowani, jeśli leczenie wiąże się ze stabilnym poziomem enzymów przez co najmniej 6 miesięcy.
6. Niewyrównana zaawansowana choroba wątroby, definiowana jako bilirubina bezpośrednia > 0,5 g/dl, PT > 18, albumina < 3 g/dl, wynik MELD > 12 (dotyczy tylko pacjentów bez zespołu Gilberta) lub wodobrzusze, encefalopatia, krwawienie z żylaków w wywiadzie , samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej lub przeszczep wątroby
7. Leczenie lekami, o których wiadomo, że powodują stłuszczenie wątroby, takimi jak atypowe neuroleptyki, tetracyklina, metotreksat lub tamoksyfen
8. Niekontrolowana niedoczynność lub nadczynność tarczycy.
9. Guzki tarczycy z cechami ultrasonograficznymi sugerującymi zwiększone ryzyko raka tarczycy w ocenie radiologa (hipoechogeniczne, mikrozwapnienia, migotanie w obrazowaniu przepływu B, unaczynienie centralne, nieregularne brzegi, niepełne halo, guzek wyższy niż szeroki i udokumentowane powiększenie guzka) lub guzki związane z nieprawidłowym TSH (0,4 do 5 mU/l).
10. Czynna choroba wieńcowa, zdefiniowana jako utrzymująca się dusznica bolesna, odwracalne niedokrwienie w teście wysiłkowym serca lub obrazowaniu lub obecność istotnej choroby wieńcowej w badaniu obrazowym lub cewnikowaniu. Pacjenci z chorobą wieńcową, którzy byli leczeni za pomocą angioplastyki lub operacji pomostowania, mogą się kwalifikować, jeśli nie mają dowodów na czynną chorobę >= 1 rok po interwencji, mogą bezpiecznie odstawić leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe przed wykonaniem zabiegów inwazyjnych i mają odpowiednią czynność komór oceniane na podstawie badania echokardiograficznego lub konsultacji kardiologicznej. Tacy pacjenci będą wymagać konsultacji kardiologicznej i zgody przed włączeniem.
11. Zastoinowa niewydolność serca.
12. Przewlekła choroba nerek, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min lub eGFR < 60/ml/min/m2(2).
13. Niekontrolowana cukrzyca z HbA1c > 9% wykluczy pacjentów. Pacjenci z cukrzycą mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy mają HbA1c <=9%, stosowali stabilną terapię z zastosowaniem stylu życia i/lub metforminy przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem i nie przewiduje się konieczności zmiany leku przeciwcukrzycowego lub dawki w trakcie test.
14. Stosowanie insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, tiazolidynodionów, inhibitorów SGLT2, agonistów receptora GLP-1 lub inhibitorów DPP-4, o ile nie zostanie przerwane na co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania.

15. Przeciwwskazania lub niemożność wykonania biopsji wątroby.

    1. Pacjenci z koagulopatią (wartości PT/PTT wydłużone o co najmniej 3 sekundy od górnej granicy normy, w tym leczenie doustnymi i pozajelitowymi lekami przeciwzakrzepowymi), trombocytopenią (< 70 000), nieprawidłowym czasem krwawienia lub zaburzeniami czynności płytek krwi. Leki przeciwpłytkowe przyjmowane w profilaktyce sercowo-naczyniowej nie wykluczają pacjentów, chyba że nie można ich bezpiecznie zatrzymać w celu wykonania biopsji wątroby.
    2. Poziom hemoglobiny < 11 g/dl
16. Przeciwwskazania do MRI (rozruszniki serca, chyba że MRI jest bezpieczny, pompy insulinowe, wszczepione aparaty słuchowe, neurostymulatory, metalowe klipsy wewnątrzczaszkowe, metalowe ciałka w oku, metalowe protezy stawu biodrowego, szwy, skrajny niepokój lub strach przed małymi przestrzeniami).
17. Historia bypassów żołądka lub innych operacji bariatrycznych, częściowej lub całkowitej resekcji żołądka i stwierdzone zaburzenia trawienia lub wchłaniania.
18. Leczenie orlistatem.
19. Pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami odżywiania, w tym anoreksją i bulimią psychiczną.
20. Pacjenci z proliferacyjną retinopatią cukrzycową.
21. Stosowanie leków lub suplementów w leczeniu NAFLD (zatwierdzonych lub niezatwierdzonych), chyba że zostaną wycofane na co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania lub będą przyjmowane w stabilnej dawce przez co najmniej 6 miesięcy.
22. Pacjenci, u których wykonano biopsję wątroby mniej niż 2 lata przed włączeniem do badania, chyba że chcą poddać się wszystkim próbnym biopsjom, wiedząc, że te biopsje służą wyłącznie celom badawczym i nie są wskazane klinicznie. Zostanie to jasno udokumentowane w kartach pacjentów przed włączeniem do badania.
23. Niezdolność lub niechęć do przyjmowania wstrzyknięć podskórnych.
24. Znana lub podejrzewana alergia na badane leki, substancje pomocnicze lub produkty pokrewne.
25. Nadużywanie alkoholu lub substancji psychoaktywnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
26. Dla kobiet w wieku rozrodczym, karmiących piersią, w ciąży lub niezdolnych (lub niechętnych) do stosowania antykoncepcji w czasie trwania badania lub karmienia piersią.
27. Osobisty lub członek rodziny pierwszego stopnia z wywiadem raka rdzeniastego tarczycy lub osoby z rozpoznanym zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN-2).
28. Aktywne stosowanie programu intensywnego odchudzania, mającego na celu utratę > 10% aktualnej masy ciała, poprzez przestrzeganie innej diety lub schematu ćwiczeń w okresie badania lub w ostatnim (<3 miesięcy) znacznym spadku masy ciała (>10%).
29. Otrzymanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do tego badania.
30. Ocena głównego badacza, że ​​jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył procedury badawcze lub że włączenie do badania naraża uczestnika na znaczne ryzyko nieokreślone powyższymi kryteriami.

KRYTERIA WŁĄCZENIA dla zdrowych ochotników (ramię C)

1. Mężczyzna lub kobieta W wieku co najmniej 18 lat.
2. Brak historii znanych chorób wątroby
3. Nie na żadnych regularnych lekach ogólnoustrojowych (z wyjątkiem doustnych środków antykoncepcyjnych)
4. BMI mniejszy lub równy 25 kg/m2
5. Bez cukrzycy
6. Normalne transaminazy (AlAT mniejszy lub równy 31 j./l dla mężczyzn lub mniejszy lub równy 19 j./l dla kobiet i AST mniejszy lub równy 30 j./l)
7. Stężenie glukozy na czczo mniejsze lub równe 95 mg/dl
8. Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYKLUCZENIA dla zdrowych ochotników (ramię C)

1. Ciąża lub karmienie piersią
2. Nadmierne spożycie alkoholu, definiowane jako średnie spożycie alkoholu powyżej > 1 drinka dziennie w ciągu ostatniego miesiąca
3. Ocena głównego badacza, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu lub że włączenie do badania naraża uczestnika na znaczne ryzyko.