La stéatose hépatique non alcoolique, la réponse hépatique au glucose oral et l'effet du sémaglutide (NAFLD HEROES)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Homme ou femme Âgé >= 18 ans.
  2. Preuve histologique de stéatose hépatique sur une biopsie hépatique dans les 12 mois OU preuve de stéatose hépatique, documentée par imagerie (échographie, CT, IRM, IRM-PDFF, spectroscopie IRM ou Fibroscan CAP > 285 db/M25) dans les 12 mois .
  3. Consommation moyenne d'alcool estimée < 30 g/j pour les hommes ou < 20 g/j pour les femmes au cours des 6 mois précédant l'inscription et aucun comportement de consommation excessive d'alcool.
  4. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critères d'inclusion supplémentaires pour la phase de traitement

1. Présence de NAFLD (grade de stéatose supérieur ou égal à 1 sur l'échelle de notation NASH-CRN) lors de la biopsie hépatique initiale.

   ET

2. Teneur en graisse hépatique supérieure ou égale à 10 % par 1H-MRS lors de l'admission initiale.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Enceinte ou allaitante
2. Infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB). Les patients qui ont été traités avec succès pour le VHC et qui ont obtenu une réponse virologique soutenue peuvent être éligibles à l'inscription > 18 mois après l'arrêt du traitement. Les patients recevant un traitement antiviral ne sont pas éligibles.
3. infection par le VIH.
4. Maladie hépatique concomitante telle que hépatite auto-immune, cholangite biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, maladie de Wilson, déficit en alpha-1 antitrypsine, hémochromatose héréditaire.
5. Présence de lésions hépatiques déterminées ou probables d'origine médicamenteuse. Dans le cas de médicaments hypolipidémiants, antihypertenseurs ou antidiabétiques suspectés de provoquer une élévation des aminotransférases, les patients seront éligibles si le traitement est associé à des taux d'enzymes stables pendant au moins 6 mois.
6. Maladie hépatique avancée décompensée, définie comme bilirubine directe > 0,5 g/dL, PT > 18, albumine < 3 g/dL, score MELD > 12 (applicable uniquement chez les patients sans syndrome de Gilbert), ou antécédents d'ascite, d'encéphalopathie, de saignement variqueux , péritonite bactérienne spontanée ou greffe de foie
7. Traitement avec des médicaments connus pour provoquer une stéatose hépatique tels que les neuroleptiques atypiques, la tétracycline, le méthotrexate ou le tamoxifène
8. Hypo- ou hyperthyroïdie non contrôlée.
9. Nodules thyroïdiens avec des caractéristiques échographiques suggérant un risque accru de cancer de la thyroïde selon le rapport du radiologue (hypoéchogène, microcalcifications, scintillement sur l'imagerie en flux B, vascularisation centrale, marges irrégulières, halo incomplet, nodule plus haut que large et élargissement documenté d'un nodule), ou nodules associée à une TSH anormale (0,4 à 5 mU/L).
10. Maladie coronarienne active, définie comme une angine de poitrine persistante, une ischémie réversible à l'épreuve d'effort cardiaque ou à l'imagerie, ou la présence d'une maladie coronarienne importante à l'imagerie ou au cathétérisme. Les patients atteints de maladie coronarienne qui ont été traités par angioplastie ou pontage peuvent être éligibles s'ils ne présentent aucun signe de maladie active >= 1 an après l'intervention, peuvent arrêter en toute sécurité les médicaments antiplaquettaires et anticoagulants avant la réalisation des procédures invasives et ont une fonction ventriculaire adéquate tel qu'évalué par une échocardiographie ou une consultation en cardiologie. Ces patients auront besoin d'une consultation en cardiologie et d'une autorisation avant l'inscription.
11. Insuffisance cardiaque congestive.
12. Maladie rénale chronique, avec clairance de la créatinine < 60 ml/min ou DFGe < 60/ml/min/m(2).
13. Un diabète sucré non contrôlé avec HbA1c > 9 % exclura les sujets. Les patients diabétiques ne peuvent être recrutés que s'ils ont un taux d'HbA1c < = 9 %, ont suivi un traitement stable avec un mode de vie et/ou de la metformine pendant au moins 3 mois avant le recrutement, et s'il n'est pas prévu qu'ils aient besoin de changer de médicament antidiabétique ou de dose pendant le essai.
14. Utilisation d'insuline, d'agents sulfonylurées, de thiazolidinediones, d'inhibiteurs du SGLT2, d'agonistes des récepteurs du GLP-1 ou d'inhibiteurs de la DPP-4, sauf en cas d'arrêt supérieur ou égal à 3 mois avant l'inscription.

15. Contre-indication ou incapacité à réaliser une biopsie hépatique.

    1. Patients présentant une coagulopathie (valeurs PT/PTT prolongées supérieures ou égales à 3 secondes par rapport à la limite supérieure de la normale, y compris un traitement par anticoagulants oraux et parentéraux), une thrombocytopénie (< 70 000), un temps de saignement anormal ou un dysfonctionnement plaquettaire. Les agents antiplaquettaires pris en prévention cardiovasculaire n'excluent pas les patients, à moins qu'ils ne puissent être arrêtés en toute sécurité pour la réalisation d'une biopsie hépatique.
    2. Taux d'hémoglobine < 11 g/dL
16. Contre-indications à l'IRM (stimulateurs cardiaques, sauf si l'IRM est sûre, pompes à insuline, prothèses auditives implantées, neurostimulateurs, clips métalliques intracrâniens, corps métalliques dans les yeux, prothèses métalliques de la hanche, sutures, anxiété extrême ou peur des petits espaces.)
17. Antécédents de pontage gastrique ou autre chirurgie bariatrique, gastrectomie partielle ou complète et maldigestion ou malabsorption connue.
18. Traitement à l'orlistat.
19. Patients souffrant de troubles alimentaires non contrôlés, y compris l'anorexie et la boulimie nerveuse.
20. Patients atteints de rétinopathie diabétique proliférante.
21. Utilisation de médicaments ou de suppléments pour traiter la NAFLD (approuvée ou non approuvée) sauf retrait supérieur ou égal à 3 mois avant l'inscription ou pris à une dose stable pendant une période supérieure ou égale à 6 mois.
22. Patients ayant eu une biopsie hépatique réalisée moins de ou égale à 2 ans avant l'inscription, sauf s'ils sont disposés à subir toutes les biopsies d'essai, sachant que ces biopsies sont purement à des fins de recherche et ne sont pas cliniquement indiquées. Cela sera clairement documenté dans les dossiers des patients avant l'inscription.
23. Incapacité ou refus de recevoir des injections sous-cutanées.
24. Allergie connue ou suspectée au(x) médicament(s) à l'essai, aux excipients ou aux produits apparentés.
25. Abus d'alcool ou de substances au cours des 12 derniers mois.
26. Pour les femmes en âge de procréer, allaitement, grossesse ou incapacité (ou refus) de pratiquer la contraception pendant la durée de l'étude ou de l'allaitement.
27. Membre personnel ou au premier degré de la famille ayant des antécédents de carcinome médullaire de la thyroïde ou sujets atteints du syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN-2).
28. Poursuivre activement un régime intensif de perte de poids, visant à perdre> 10% du poids corporel actuel, en suivant un régime ou un programme d'exercice différent au cours de la période d'étude ou une perte de poids significative récente (<3 mois) (> 10%) .
29. La réception de tout médicament expérimental dans les 3 mois précédant l'inscription à cet essai.
30. Évaluation par l'investigateur principal qu'il est peu probable que le sujet termine les procédures d'étude, ou que l'inscription expose le sujet à un risque significatif non spécifié par les critères ci-dessus.

CRITÈRES D'INCLUSION pour les volontaires sains (bras C)

1. Homme ou femme Âgé supérieur ou égal à 18 ans.
2. Aucun antécédent de maladie hépatique connue
3. Ne pas prendre de médicaments systémiques réguliers (à l'exception des contraceptifs oraux)
4. IMC inférieur ou égal à 25 kg/m2
5. Non diabétique
6. Transaminases normales (ALT inférieure ou égale à 31 U/L pour les hommes ou inférieure ou égale à 19 U/L pour les femmes, et AST inférieure ou égale à 30 U/L)
7. Glycémie à jeun inférieure ou égale à 95 mg/dL
8. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRES D'EXCLUSION pour les volontaires sains (bras C)

1. Enceinte ou allaitante
2. Consommation excessive d'alcool, définie comme une consommation moyenne d'alcool > 1 verre par jour au cours du mois écoulé
3. Évaluation par l'investigateur principal que le sujet n'est pas apte à participer à l'étude ou que l'inscription expose le sujet à un risque important.