Malattia del fegato grasso non alcolica, risposta epatica al glucosio orale e effetto della semaglutide (NAFLD HEROES)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Maschio o femmina Età >= 18 anni.
  2. Evidenza istologica di steatosi epatica su una biopsia epatica entro 12 mesi O evidenza di steatosi epatica, come documentato dall'imaging (ecografia, TC, MRI, MRI-PDFF, spettroscopia RM o Fibroscan CAP >= 285 db/M25) entro 12 mesi .
  3. Consumo medio stimato di alcol < 30 g/giorno per gli uomini o < 20 g/giorno per le donne nei 6 mesi precedenti l'arruolamento e nessun comportamento di binge drinking.
  4. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Ulteriori criteri di inclusione per la fase di trattamento

1. Presenza di NAFLD (grado di steatosi maggiore o uguale a 1 sulla scala di punteggio NASH-CRN) alla biopsia epatica del ricovero iniziale.

   E

2. Contenuto di grasso epatico maggiore o uguale al 10% di 1H-MRS al primo ricovero.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Incinta o allattamento
2. Infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV). I pazienti che sono stati trattati con successo per l'HCV e hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta possono essere ammessi all'arruolamento > 18 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti sottoposti a terapia antivirale non sono ammissibili.
3. Infezione da HIV.
4. Malattie epatiche concomitanti come epatite autoimmune, colangite biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, morbo di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, emocromatosi ereditaria.
5. Presenza di danno epatico definito o probabile indotto da farmaci. Nel caso di farmaci ipolipemizzanti, antiipertensivi o antidiabetici sospettati di causare un aumento dell'aminotransferasi, i pazienti saranno idonei se il trattamento è associato a livelli enzimatici stabili per almeno 6 mesi.
6. Malattia epatica avanzata scompensata, definita come bilirubina diretta > 0,5 g/dL, PT > 18, albumina < 3 g/dL, punteggio MELD > 12 (applicabile solo a pazienti senza sindrome di Gilbert) o anamnesi di ascite, encefalopatia, sanguinamento da varici , peritonite batterica spontanea o trapianto di fegato
7. Trattamento con farmaci noti per causare steatosi epatica come neurolettici atipici, tetraciclina, metotrexato o tamoxifene
8. Ipo- o ipertiroidismo non controllato.
9. Noduli tiroidei con caratteristiche ecografiche indicative di un aumentato rischio di cancro alla tiroide secondo la segnalazione del radiologo (ipoecogeno, microcalcificazioni, scintillio all'imaging del flusso B, vascolarizzazione centrale, margini irregolari, alone incompleto, nodulo più alto che largo e ingrandimento documentato di un nodulo) o noduli associato a un TSH anomalo (da 0,4 a 5 mU/L).
10. Malattia coronarica attiva, definita come angina pectoris persistente, ischemia reversibile su stress test cardiaco o imaging o presenza di malattia coronarica significativa su imaging o cateterizzazione. I pazienti con malattia coronarica che è stata trattata con angioplastica o intervento chirurgico di bypass possono essere idonei se non hanno evidenza di malattia attiva >= 1 anno dopo l'intervento, possono interrompere in sicurezza i farmaci antipiastrinici e anticoagulanti prima dell'esecuzione di procedure invasive e hanno un'adeguata funzione ventricolare come valutato dall'ecocardiografia o dal consulto cardiologico. Questi pazienti richiederanno la consultazione e l'autorizzazione cardiologica prima dell'arruolamento.
11. Insufficienza cardiaca congestizia.
12. Malattia renale cronica, con clearance della creatinina < 60 ml/min o eGFR < 60/ml/min/m(2).
13. Il diabete mellito non controllato con HbA1c > 9% escluderà i soggetti. I pazienti con diabete possono essere arruolati solo se hanno HbA1c <=9%, sono stati in terapia stabile con stile di vita e/o metformina per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e non è previsto che richiedano modifiche del farmaco antidiabetico o della dose durante il processo.
14. Uso di insulina, agenti sulfoniluree, tiazolidinedioni, inibitori SGLT2, agonisti del recettore GLP-1 o inibitori DPP-4 a meno che non siano stati interrotti più o meno di 3 mesi prima dell'arruolamento.

15. Controindicazione o impossibilità di eseguire una biopsia epatica.

    1. Pazienti con coagulopatia (valori di PT/PTT che si prolungano maggiori o uguali a 3 secondi dal limite superiore della norma, incluso il trattamento con anticoagulanti orali e parenterali), trombocitopenia (<70.000), tempo di sanguinamento anormale o disfunzione piastrinica. Gli agenti antipiastrinici assunti per la prevenzione cardiovascolare non escluderanno i pazienti, a meno che non possano essere interrotti in modo sicuro per l'esecuzione di una biopsia epatica.
    2. Livello di emoglobina < 11 g/dL
16. Controindicazioni alla risonanza magnetica (pacemaker cardiaci, a meno che non siano sicuri per la risonanza magnetica, pompe per insulina, apparecchi acustici impiantati, neurostimolatori, clip metalliche intracraniche, corpi metallici negli occhi, protesi metalliche dell'anca, suture, ansia estrema o paura di piccoli spazi.)
17. Storia di bypass gastrico o altra chirurgia bariatrica, gastrectomia parziale o completa e nota cattiva digestione o malassorbimento.
18. Trattamento con orlistat.
19. Pazienti con disturbi alimentari incontrollati tra cui anoressia e bulimia nervosa.
20. Pazienti con retinopatia diabetica proliferativa.
21. Uso di farmaci o integratori per il trattamento della NAFLD (approvati o non approvati) a meno che non siano stati ritirati più o meno di 3 mesi prima dell'arruolamento o assunti a una dose stabile per più o meno di 6 mesi.
22. Pazienti che hanno avuto una biopsia epatica eseguita meno o uguale a 2 anni prima dell'arruolamento, a meno che non siano disposti a sottoporsi a tutte le biopsie di prova, sapendo che queste biopsie sono puramente per la ricerca e non sono clinicamente indicate. Ciò sarà chiaramente documentato nelle cartelle cliniche dei pazienti prima dell'arruolamento.
23. Incapacità o riluttanza a ricevere iniezioni sottocutanee.
24. Allergia nota o sospetta ai farmaci sperimentali, agli eccipienti o ai prodotti correlati.
25. Abuso di alcol o sostanze negli ultimi 12 mesi.
26. Per le donne in età fertile, allattamento, gravidanza o incapacità (o riluttanza) a praticare la contraccezione per la durata dello studio o dell'allattamento.
27. Personale o familiare di primo grado con storia di carcinoma midollare della tiroide o soggetti con sindrome da neoplasia endocrina multipla nota di tipo 2 (MEN-2).
28. Perseguire attivamente un regime intensivo di perdita di peso, mirato a perdere > 10% del peso corporeo attuale, seguendo una dieta o un regime di esercizio diverso durante il periodo di studio o recente (<3 mesi) significativa perdita di peso (> 10%).
29. La ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 3 mesi prima dell'arruolamento in questo studio.
30. Valutazione da parte del ricercatore principale secondo cui è improbabile che il soggetto completi le procedure dello studio o che l'arruolamento espone il soggetto a un rischio significativo non specificato dai criteri di cui sopra.

CRITERI DI INCLUSIONE per Volontari Sani (braccio C)

1. Maschio o femmina Età maggiore o uguale a 18 anni.
2. Nessuna storia di malattia epatica nota
3. Non assumere farmaci sistemici regolari (ad eccezione dei contraccettivi orali)
4. BMI inferiore o uguale a 25 kg/m2
5. Non diabetico
6. Transaminasi normali (ALT inferiore o uguale a 31 U/L per gli uomini o inferiore o uguale a 19 U/L per le donne e AST inferiore o uguale a 30 U/L)
7. Glicemia a digiuno inferiore o uguale a 95 mg/dL
8. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE per Volontari Sani (Braccio C)

1. Incinta o allattamento
2. Consumo eccessivo di alcol, definito come un consumo medio di alcol superiore a > 1 drink al giorno nell'ultimo mese
3. Valutazione da parte del ricercatore principale che il soggetto non è idoneo alla partecipazione allo studio o che l'arruolamento espone il soggetto a un rischio significativo.