Enfermedad del hígado graso no alcohólico, la respuesta hepática a la glucosa oral y el efecto de la semaglutida (NAFLD HEROES)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Hombre o mujer Edad >= 18 años.
  2. Evidencia histológica de esteatosis hepática en una biopsia de hígado dentro de los 12 meses O evidencia de enfermedad del hígado graso, documentada por imágenes (ultrasonido, CT, MRI, MRI-PDFF, espectroscopia de MR o Fibroscan CAP >= 285 db/M25) dentro de los 12 meses .
  3. Consumo medio estimado de alcohol < 30 g/d para hombres o < 20 g/d para mujeres en los 6 meses anteriores a la inscripción y sin comportamiento de consumo excesivo de alcohol.
  4. Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión adicionales para la fase de tratamiento

1. Presencia de NAFLD (grado de esteatosis mayor o igual a 1 en la escala de puntuación NASH-CRN) en la biopsia hepática de admisión inicial.

   Y

2. Contenido de grasa hepática mayor o igual al 10% por 1H-MRS en la admisión inicial.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. embarazada o amamantando
2. Infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes que fueron tratados con éxito para el VHC y lograron una respuesta virológica sostenida pueden ser elegibles para la inscripción > 18 meses después de la interrupción del tratamiento. Los pacientes que reciben terapia antiviral no son elegibles.
3. infección por VIH
4. Enfermedad hepática concomitante como hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 antitripsina, hemocromatosis hereditaria.
5. Presencia de daño hepático inducido por fármacos definitivo o probable. En el caso de medicamentos hipolipemiantes, antihipertensivos o antidiabéticos que se sospeche que causen elevación de aminotransferasa, los pacientes serán elegibles si el tratamiento se asocia con niveles estables de enzimas durante al menos 6 meses.
6. Enfermedad hepática avanzada descompensada, definida como bilirrubina directa > 0,5 g/dl, PT > 18, albúmina < 3 g/dl, puntuación MELD > 12 (aplicable solo en pacientes sin síndrome de Gilbert) o antecedentes de ascitis, encefalopatía, hemorragia por várices , peritonitis bacteriana espontánea o trasplante hepático
7. Tratamiento con medicamentos que se sabe que causan enfermedad del hígado graso, como neurolépticos atípicos, tetraciclina, metotrexato o tamoxifeno
8. Hipo o hipertiroidismo no controlado.
9. Nódulos tiroideos con características ultrasonográficas que sugieran un mayor riesgo de cáncer de tiroides según informe del radiólogo (hipoecoico, microcalcificaciones, parpadeo en imágenes de flujo B, vascularización central, márgenes irregulares, halo incompleto, nódulo más alto que ancho y agrandamiento documentado de un nódulo), o nódulos asociado con una TSH anormal (0.4 a 5 mU/L).
10. Enfermedad de las arterias coronarias activa, definida como angina de pecho persistente, isquemia reversible en la prueba de esfuerzo cardíaco o en las imágenes, o la presencia de enfermedad arterial coronaria significativa en las imágenes o el cateterismo. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias que se trataron con angioplastia o cirugía de bypass pueden ser elegibles si no tienen evidencia de enfermedad activa >= 1 año después de la intervención, pueden suspender de manera segura los medicamentos antiplaquetarios y anticoagulantes antes de la realización de procedimientos invasivos y tienen una función ventricular adecuada. según lo evaluado por ecocardiografía o consulta de cardiología. Estos pacientes requerirán una consulta de cardiología y autorización antes de la inscripción.
11. Insuficiencia cardíaca congestiva.
12. Enfermedad renal crónica, con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min o eGFR < 60/ml/min/m(2).
13. La diabetes mellitus no controlada con HbA1c > 9 % excluirá a los sujetos. Los pacientes con diabetes pueden inscribirse solo si tienen HbA1c <=9%, han estado en terapia estable con estilo de vida y/o metformina durante al menos 3 meses antes de la inscripción y no se prevé que requieran un cambio de medicación antidiabética o dosis durante el juicio.
14. Uso de insulina, agentes de sulfonilurea, tiazolidinedionas, inhibidores de SGLT2, agonistas del receptor de GLP-1 o inhibidores de DPP-4 a menos que se interrumpan por más de 3 meses o más antes de la inscripción.

15. Contraindicación o imposibilidad de realizar una biopsia hepática.

    1. Pacientes con coagulopatía (valores de PT/PTT que se prolongan más o igual a 3 segundos desde el límite superior de la normalidad, incluido el tratamiento con anticoagulantes orales y parenterales), trombocitopenia (< 70.000), tiempo de sangrado anormal o disfunción plaquetaria. Los agentes antiplaquetarios tomados para la prevención cardiovascular no excluirán a los pacientes, a menos que no puedan suspenderse de manera segura para la realización de una biopsia hepática.
    2. Nivel de hemoglobina < 11 g/dL
16. Contraindicaciones para la resonancia magnética (marcapasos cardíacos, a menos que la resonancia magnética sea segura, bombas de insulina, audífonos implantados, neuroestimuladores, clips metálicos intracraneales, cuerpos metálicos en el ojo, reemplazos metálicos de cadera, suturas, ansiedad extrema o miedo a los espacios pequeños).
17. Antecedentes de bypass gástrico u otra cirugía bariátrica, gastrectomía parcial o completa y mala digestión o malabsorción conocida.
18. Tratamiento con orlistat.
19. Pacientes con trastornos alimentarios no controlados que incluyen anorexia y bulimia nerviosa.
20. Pacientes con retinopatía diabética proliferativa.
21. Uso de medicamentos o suplementos para tratar NAFLD (aprobados o no aprobados) a menos que se retiren 3 meses o más antes de la inscripción o se tomen en una dosis estable durante 6 meses o más.
22. Pacientes a los que se les realizó una biopsia de hígado menos o igual a 2 años antes de la inscripción, a menos que estén dispuestos a someterse a todas las biopsias de prueba, sabiendo que estas biopsias son puramente para investigación y no están clínicamente indicadas. Esto se documentará claramente en las historias clínicas de los pacientes antes de la inscripción.
23. Incapacidad o falta de voluntad para recibir inyecciones subcutáneas.
24. Alergia conocida o sospechada a los medicamentos del ensayo, excipientes o productos relacionados.
25. Abuso de alcohol o sustancias en los últimos 12 meses.
26. Para mujeres en edad fértil, lactantes, embarazadas o que no puedan (o no deseen) practicar métodos anticonceptivos durante el estudio o la lactancia.
27. Personal o familiar de primer grado con antecedentes de carcinoma medular de tiroides o sujetos con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM-2) conocido.
28. Perseguir activamente un regimiento intensivo de pérdida de peso, con el objetivo de perder > 10 % del peso corporal actual, siguiendo una dieta diferente o un régimen de ejercicio durante el período de estudio o una pérdida de peso significativa reciente (<3 meses) (> 10 %).
29. La recepción de cualquier fármaco en investigación dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en este ensayo.
30. Evaluación por parte del investigador principal de que es poco probable que el sujeto complete los procedimientos del estudio, o que la inscripción pone al sujeto en un riesgo significativo no especificado por los criterios anteriores.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN para Voluntarios Saludables (brazo C)

1. Hombre o mujer Mayor o igual a 18 años de edad.
2. Sin antecedentes de enfermedad hepática conocida
3. No toma ningún medicamento sistémico regular (a excepción de los anticonceptivos orales)
4. IMC menor o igual a 25 kg/m2
5. No diabética
6. Transaminasas normales (ALT menor o igual a 31 U/L para hombres o menor o igual a 19 U/L para mujeres, y AST menor o igual a 30 U/L)
7. Glucosa en ayunas menor o igual a 95 mg/dL
8. Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN para Voluntarios Saludables (Brazo C)

1. embarazada o amamantando
2. Consumo excesivo de alcohol, definido como un consumo medio de alcohol superior a 1 bebida al día durante el último mes
3. Evaluación por parte del investigador principal de que el sujeto no es apto para participar en el estudio o que la inscripción pone al sujeto en riesgo significativo.