Nealkoholické ztučnění jater, reakce jater na orální glukózu a účinek semaglutidu (NAFLD HEROES)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Muž nebo žena Ve věku >= 18 let.
  2. Histologický důkaz jaterní steatózy na jaterní biopsii během 12 měsíců NEBO důkaz ztučnění jater, jak je dokumentováno zobrazením (ultrazvuk, CT, MRI, MRI-PDFF, MR spektroskopie nebo Fibroscan CAP >= 285 db/M25) během 12 měsíců .
  3. Odhadovaná průměrná spotřeba alkoholu < 30 g/den u mužů nebo < 20 g/den u žen během 6 měsíců před zařazením do studie a bez nadměrného pití.
  4. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Další kritéria pro zařazení do fáze léčby

1. Přítomnost NAFLD (stupeň steatózy vyšší nebo rovný 1 na stupnici hodnocení NASH-CRN) při vstupní biopsii jater.

   A

2. Obsah jaterního tuku vyšší nebo rovný 10 % podle 1H-MRS při prvním přijetí.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Těhotné nebo kojící
2. Chronická infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV). Pacienti, kteří byli úspěšně léčeni pro HCV a dosáhli trvalé virologické odpovědi, mohou být vhodní pro zařazení > 18 měsíců po ukončení léčby. Pacienti, kteří dostávají antivirovou léčbu, nejsou způsobilí.
3. HIV infekce.
4. Souběžné onemocnění jater, jako je autoimunitní hepatitida, primární biliární cholangitida, primární sklerotizující cholangitida, Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu, dědičná hemochromatóza.
5. Přítomnost určitého nebo pravděpodobného poškození jater vyvolaného léky. V případě léků snižujících hladinu lipidů, antihypertenziv nebo antidiabetik, u nichž je podezření, že způsobují zvýšení aminotransferáz, budou pacienti způsobilí, pokud je léčba spojena se stabilními hladinami enzymů po dobu alespoň 6 měsíců.
6. Dekompenzované pokročilé onemocnění jater, definované jako přímý bilirubin > 0,5 g/dl, PT > 18, albumin < 3 g/dl, skóre MELD > 12 (platí pouze u pacientů bez Gilbertova syndromu), nebo ascites, encefalopatie, krvácení z varixů v anamnéze spontánní bakteriální peritonitida nebo transplantace jater
7. Léčba léky, o kterých je známo, že způsobují ztučnění jater, jako jsou atypická neuroleptika, tetracyklin, methotrexát nebo tamoxifen
8. Nekontrolovaná hypo- nebo hypertyreóza.
9. Uzly štítné žlázy s ultrasonografickými rysy naznačujícími zvýšené riziko rakoviny štítné žlázy podle radiologa (hypoechogenní, mikrokalcifikace, mžitky na B flow zobrazení, centrální vaskularita, nepravidelné okraje, neúplné halo, uzel vyšší než široký a zdokumentované zvětšení uzliny) nebo uzliny spojené s abnormálním TSH (0,4 až 5 mU/l).
10. Aktivní onemocnění koronárních tepen, definované jako perzistující angina pectoris, reverzibilní ischemie při srdečním zátěžovém testu nebo zobrazení nebo přítomnost významného onemocnění koronárních tepen při zobrazení nebo katetrizaci. Pacienti s onemocněním koronárních tepen, kteří byli léčeni angioplastikou nebo bypassem, mohou být způsobilí, pokud nemají žádné známky aktivního onemocnění >= 1 rok po zákroku, mohou bezpečně vysadit protidestičkové a antikoagulační léky před provedením invazivních výkonů a mají adekvátní komorovou funkci podle echokardiografického nebo kardiologického vyšetření. Tito pacienti budou před zařazením vyžadovat kardiologickou konzultaci a propuštění.
11. Městnavé srdeční selhání.
12. Chronické onemocnění ledvin s clearance kreatininu < 60 ml/min nebo eGFR < 60/ml/min/m(2).
13. Nekontrolovaný diabetes mellitus s HbA1c > 9 % vyloučí subjekty. Pacienti s diabetem mohou být zařazeni pouze v případě, že mají HbA1c <= 9 %, byli na stabilní léčbě životním stylem a/nebo metforminem po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením a nepředpokládá se, že budou vyžadovat změnu antidiabetické medikace nebo dávky během soud.
14. Použití inzulínu, sulfonylmočovinových látek, thiazolidindionů, inhibitorů SGLT2, agonistů receptoru GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4, pokud není přerušeno déle než 3 měsíce před zařazením nebo se rovná 3 měsícům před zařazením.

15. Kontraindikace nebo nemožnost provést jaterní biopsii.

    1. Pacienti s koagulopatií (hodnoty PT/PTT, které jsou delší než 3 sekundy od horní hranice normy, včetně léčby perorálními a parenterálními antikoagulancii), trombocytopenií (< 70 000), abnormální dobou krvácení nebo dysfunkcí krevních destiček. Protidestičkové látky užívané pro kardiovaskulární prevenci nevyloučí pacienty, pokud je nelze bezpečně vysadit z důvodu provedení jaterní biopsie.
    2. Hladina hemoglobinu < 11 g/dl
16. Kontraindikace MRI (kardiostimulátory, pokud není bezpečná MRI, inzulínové pumpy, implantovaná sluchadla, neurostimulátory, intrakraniální kovové spony, kovová tělíska v oku, kovové kyčelní náhrady, stehy, extrémní úzkost nebo strach z malých prostorů.)
17. Anamnéza bypassu žaludku nebo jiné bariatrické operace, částečná nebo úplná gastrektomie a známá maldigesce nebo malabsorpce.
18. Léčba orlistatem.
19. Pacienti s nekontrolovanými poruchami příjmu potravy včetně anorexie a mentální bulimie.
20. Pacienti s proliferativní diabetickou retinopatií.
21. Použití léků nebo doplňků k léčbě NAFLD (schválených nebo neschválených), pokud nebyly staženy déle než nebo rovné 3 měsícům před zařazením nebo pokud nebyly užívány ve stabilní dávce po dobu delší nebo rovné 6 měsíců.
22. Pacienti, kterým byla provedena jaterní biopsie méně než 2 roky před zařazením do studie, pokud nejsou ochotni podstoupit všechny zkušební biopsie s vědomím, že tyto biopsie jsou čistě pro výzkum a nejsou klinicky indikovány. To bude před zařazením jasně zdokumentováno v tabulkách pacientů.
23. Neschopnost nebo neochota přijímat subkutánní injekce.
24. Známá nebo suspektní alergie na zkušební léky, pomocné látky nebo příbuzné produkty.
25. Zneužívání alkoholu nebo návykových látek během posledních 12 měsíců.
26. Pro ženy v plodném věku, kojící ženy, těhotenství nebo neschopnost (nebo neochotu) používat antikoncepci po dobu trvání studie nebo kojení.
27. Osobní nebo rodinný příslušník prvního stupně s anamnézou medulárního karcinomu štítné žlázy nebo subjekty se známým syndromem mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 (MEN-2).
28. Aktivní dodržování režimu intenzivního hubnutí, jehož cílem je zhubnout > 10 % současné tělesné hmotnosti, dodržováním jiného dietního nebo cvičebního režimu během období studie nebo nedávného (< 3 měsíce) významného úbytku hmotnosti (> 10 %).
29. Příjem jakéhokoli hodnoceného léku do 3 měsíců před zařazením do této studie.
30. Hodnocení hlavního zkoušejícího, že subjekt pravděpodobně nedokončí postupy studie, nebo že zápis vystavuje subjekt významnému riziku nespecifikovanému výše uvedenými kritérii.

KRITÉRIA ZAPOJENÍ pro zdravé dobrovolníky (rameno C)

1. Muž nebo žena Ve věku 18 let nebo více.
2. Žádné známé onemocnění jater v anamnéze
3. Ne na žádné běžné systémové léky (s výjimkou perorální antikoncepce)
4. BMI menší nebo rovné 25 kg/m2
5. Nediabetik
6. Normální transaminázy (ALT menší nebo rovno 31 U/L u mužů nebo menší nebo rovné 19 U/L u žen a AST menší nebo rovné 30 U/L)
7. Glukóza nalačno nižší nebo rovna 95 mg/dl
8. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ pro zdravé dobrovolníky (rameno C)

1. Těhotné nebo kojící
2. Nadměrná konzumace alkoholu, definovaná jako průměrná spotřeba alkoholu více než 1 nápoj denně za poslední měsíc
3. Posouzení hlavního zkoušejícího, že subjekt není vhodný pro účast ve studii nebo že zápis vystavuje subjekt významnému riziku.