Ikke-alkoholisk fettleversykdom, HEpatisk respons på oral glukose og effekten av Semaglutid (NAFLD HEROES)

• INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Mann eller kvinne i alderen >= 18 år.
  2. Histologiske bevis på leversteatose på en leverbiopsi innen 12 måneder ELLER bevis på fettleversykdom, som dokumentert ved bildediagnostikk (ultralyd, CT, MR, MR-PDFF, MR-spektroskopi eller Fibroscan CAP >= 285 db/M25) innen 12 måneder .
  3. Estimert gjennomsnittlig alkoholforbruk < 30 g/d for menn eller < 20 g/d for kvinner i de 6 månedene før innmelding og ingen overstadig drikking.
  4. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ytterligere inklusjonskriterier for behandlingsfasen

1. Tilstedeværelse av NAFLD (steatosegrad større enn eller lik 1 på NASH-CRN-skåringsskala) ved leverbiopsi ved førstegangsinnleggelse.

   OG

2. Leverfettinnhold større enn eller lik 10 % ved 1H-MRS ved førstegangsinnleggelse.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Gravid eller ammende
2. Kronisk infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV). Pasienter som ble behandlet med suksess for HCV og oppnådde vedvarende virologisk respons kan være kvalifisert for registrering > 18 måneder etter avsluttet behandling. Pasienter som får antiviral behandling er ikke kvalifisert.
3. HIV-infeksjon.
4. Samtidig leversykdom som autoimmun hepatitt, primær biliær kolangitt, primær skleroserende kolangitt, Wilsons sykdom, alfa-1 antitrypsinmangel, arvelig hemokromatose.
5. Tilstedeværelse av sikker eller sannsynlig medikamentindusert leverskade. Ved lipidsenkende, antihypertensive eller antidiabetiske medisiner som mistenkes å forårsake økning i aminotransferase, vil pasienter være kvalifisert dersom behandlingen er assosiert med stabile enzymnivåer i minst 6 måneder.
6. Dekompensert avansert leversykdom, definert som direkte bilirubin > 0,5 g/dL, PT > 18, albumin < 3 g/dL, MELD-score > 12 (gjelder kun hos pasienter uten Gilberts syndrom), eller historie med ascites, encefalopati, varicealblødninger , spontan bakteriell peritonitt eller levertransplantasjon
7. Behandling med medisiner kjent for å forårsake fettleversykdom som atypiske neuroleptika, tetracyklin, metotreksat eller tamoxifen
8. Ukontrollert hypo- eller hypertyreose.
9. Skjoldbruskknuter med ultrasonografiske egenskaper som tyder på økt risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen per radiolograpportering (hypoekoisk, mikroforkalkninger, blinkende på B-flow-avbildning, sentralvaskularitet, uregelmessige marginer, ufullstendig halo, knuter høyere enn bred og dokumentert forstørrelse av en knute), eller knuter assosiert med unormal TSH (0,4 til 5 mU/L).
10. Aktiv koronararteriesykdom, definert som vedvarende angina pectoris, reversibel iskemi på hjertestresstest eller bildediagnostikk, eller tilstedeværelse av signifikant koronararteriesykdom ved bildebehandling eller kateterisering. Pasienter med koronararteriesykdom som ble behandlet med angioplastikk eller bypasskirurgi kan være kvalifisert hvis de ikke har bevis for aktiv sykdom >= 1 år etter intervensjon, kan trygt stoppe antiplate- og antikoagulasjonsmedisiner før utførelse av invasive prosedyrer, og har tilstrekkelig ventrikkelfunksjon som vurdert ved ekkokardiografi eller kardiologisk konsultasjon. Disse pasientene vil kreve kardiologisk konsultasjon og klarering før påmelding.
11. Kongestiv hjertesvikt.
12. Kronisk nyresykdom, med kreatininclearance < 60 ml/min eller eGFR < 60/ml/min/m(2).
13. Ukontrollert diabetes mellitus med HbA1c > 9 % vil ekskludere forsøkspersoner. Pasienter med diabetes kan kun innrulleres hvis de har HbA1c <=9 %, har vært på stabil terapi med livsstil og/eller metformin i minst 3 måneder før innrullering, og det er ikke forventet at de vil kreve endring av antidiabetisk medisin eller dose i løpet av rettssaken.
14. Bruk av insulin, sulfonylureamidler, tiazolidindioner, SGLT2-hemmere, GLP-1-reseptoragonister eller DPP-4-hemmere med mindre behandlingen seponeres mer enn eller lik 3 måneder før innrullering.

15. Kontraindikasjon eller manglende evne til å utføre en leverbiopsi.

    1. Pasienter med koagulopati (PT/PTT-verdier som er forlenget mer enn eller lik 3 sekunder fra øvre normalgrense, inkludert behandling med orale og parenterale antikoagulantia), trombocytopeni (< 70 000), unormal blødningstid eller blodplatedysfunksjon. Blodplatehemmere tatt for kardiovaskulær forebygging vil ikke ekskludere pasienter, med mindre de ikke kan stoppes trygt for å utføre en leverbiopsi.
    2. Hemoglobinnivå < 11 g/dL
16. Kontraindikasjoner for MR (hjertepacemakere, med mindre det er trygt for MR, insulinpumper, implanterte høreapparater, nevrostimulatorer, intrakranielle metallklemmer, metalliske kropper i øyet, metallhofteproteser, suturer, ekstrem angst eller frykt for små mellomrom.)
17. Anamnese med gastrisk bypass eller annen fedmekirurgi, delvis eller fullstendig gastrectomy og kjent dårlig fordøyelse eller malabsorpsjon.
18. Behandling med orlistat.
19. Pasienter med ukontrollerte spiseforstyrrelser inkludert anoreksi og bulimia nervosa.
20. Pasienter med proliferativ diabetisk retinopati.
21. Bruk av medisiner eller kosttilskudd for å behandle NAFLD (godkjent eller ikke-godkjent) med mindre de trekkes tilbake mer enn eller lik 3 måneder før påmelding eller tatt i en stabil dose i mer enn eller lik 6 måneder.
22. Pasienter som hadde en leverbiopsi utført mindre enn eller lik 2 år før registrering, med mindre de er villige til å gjennomgå alle prøvebiopsiene, vel vitende om at disse biopsiene kun er for forskning og ikke er klinisk indisert. Dette vil være tydelig dokumentert i pasientskjemaene før påmelding.
23. Manglende evne eller vilje til å motta subkutane injeksjoner.
24. Kjent eller mistenkt allergi mot utprøvde medisin(er), hjelpestoffer eller relaterte produkter.
25. Alkohol- eller rusmisbruk de siste 12 månedene.
26. For kvinner i fertil alder, amming, graviditet eller manglende evne (eller manglende vilje) til å bruke prevensjon under studiens varighet eller amming.
27. Personlig eller førstegrads familiemedlem med historie med medullært skjoldbruskkjertelkarsinom eller personer med kjent multippel endokrin neoplasi syndrom type 2 (MEN-2).
28. Aktivt forfølge et intensivt vekttapregiment, rettet mot å miste > 10 % av dagens kroppsvekt, ved å følge et annet kosthold eller treningsregime i løpet av studieperioden eller nylig (<3 måneder) betydelig vekttap (>10 %).
29. Mottak av ethvert undersøkelseslegemiddel innen 3 måneder før registrering i denne studien.
30. Vurdering fra hovedetterforskeren at det er usannsynlig at forsøkspersonen vil fullføre studieprosedyrene, eller at påmelding setter emnet i en betydelig risiko som ikke er spesifisert av kriteriene ovenfor.

INKLUSJONSKRITERIER for friske frivillige (arm C)

1. Mann eller kvinne eldre enn eller lik 18 år.
2. Ingen historie med kjent leversykdom
3. Ikke på noen vanlige systemiske medisiner (med unntak av orale prevensjonsmidler)
4. BMI mindre enn eller lik 25 kg/m2
5. Ikke-diabetiker
6. Normale transaminaser (ALT mindre enn eller lik 31 U/L for menn eller mindre enn eller lik 19 U/L for kvinner, og AST mindre enn eller lik 30 U/L)
7. Fastende glukose mindre enn eller lik 95 mg/dL
8. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER for friske frivillige (arm C)

1. Gravid eller ammende
2. Overdreven alkoholforbruk, definert som et gjennomsnittlig alkoholforbruk over > 1 drink per dag den siste måneden
3. Vurdering fra hovedetterforsker om at forsøkspersonen er uegnet for deltakelse i studien eller at påmelding setter forsøkspersonen i betydelig risiko.