Nichtalkoholische Fettlebererkrankung, die hepatische Reaktion auf orale Glukose und die Wirkung von Semaglutid (NAFLD HEROES)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Männlich oder weiblich Alter >= 18 Jahre alt.
  2. Histologischer Nachweis einer hepatischen Steatose in einer Leberbiopsie innerhalb von 12 Monaten ODER Nachweis einer Fettlebererkrankung, dokumentiert durch Bildgebung (Ultraschall, CT, MRT, MRT-PDFF, MR-Spektroskopie oder Fibroscan CAP >= 285 db/M25) innerhalb von 12 Monaten .
  3. Geschätzter durchschnittlicher Alkoholkonsum < 30 g/d für Männer oder < 20 g/d für Frauen in den 6 Monaten vor der Einschreibung und kein Rauschtrinken.
  4. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Behandlungsphase

1. Vorhandensein von NAFLD (Steatosegrad größer oder gleich 1 auf der NASH-CRN-Bewertungsskala) bei der Leberbiopsie bei Erstaufnahme.

   UND

2. Leberfettgehalt größer oder gleich 10 % nach 1H-MRS bei Erstaufnahme.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Schwanger oder stillend
2. Chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Hepatitis-B-Virus (HBV). Patienten, die erfolgreich gegen HCV behandelt wurden und ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreicht haben, können > 18 Monate nach Beendigung der Behandlung für eine Aufnahme in die Studie in Frage kommen. Patienten, die eine antivirale Therapie erhalten, sind nicht förderfähig.
3. HIV infektion.
4. Begleitende Lebererkrankungen wie Autoimmunhepatitis, primär biliäre Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis, Wilson-Krankheit, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, hereditäre Hämochromatose.
5. Vorhandensein einer eindeutigen oder wahrscheinlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung. Im Fall von lipidsenkenden, blutdrucksenkenden oder antidiabetischen Medikamenten, die im Verdacht stehen, eine Erhöhung der Aminotransferase zu verursachen, kommen Patienten infrage, wenn die Behandlung mit stabilen Enzymspiegeln für mindestens 6 Monate verbunden ist.
6. Dekompensierte fortgeschrittene Lebererkrankung, definiert als direktes Bilirubin > 0,5 g/dl, PT > 18, Albumin < 3 g/dl, MELD-Score > 12 (nur bei Patienten ohne Gilbert-Syndrom anwendbar) oder Vorgeschichte von Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung , spontane bakterielle Peritonitis oder Lebertransplantation
7. Behandlung mit Medikamenten, die bekanntermaßen eine Fettlebererkrankung verursachen, wie atypische Neuroleptika, Tetracyclin, Methotrexat oder Tamoxifen
8. Unkontrollierte Hypo- oder Hyperthyreose.
9. Schilddrüsenknoten mit sonographischen Merkmalen, die laut radiologischem Bericht auf ein erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkrebs hindeuten (echoarm, Mikroverkalkungen, Funkeln in der B-Flow-Bildgebung, zentrale Vaskularität, unregelmäßige Ränder, unvollständiger Halo, Knoten größer als breit und dokumentierte Vergrößerung eines Knotens) oder Knoten assoziiert mit einem anormalen TSH (0,4 bis 5 mU/l).
10. Aktive koronare Herzkrankheit, definiert als anhaltende Angina pectoris, reversible Ischämie bei Herzbelastungstest oder Bildgebung oder das Vorhandensein einer signifikanten koronaren Herzkrankheit bei Bildgebung oder Katheterisierung. Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die durch Angioplastie oder Bypass-Operation behandelt wurden, können geeignet sein, wenn sie >= 1 Jahr nach dem Eingriff keine Hinweise auf eine aktive Krankheit haben, Thrombozytenaggregationshemmer und gerinnungshemmende Medikamente vor der Durchführung invasiver Eingriffe sicher absetzen können und eine ausreichende Ventrikelfunktion haben wie durch Echokardiographie oder kardiologische Beratung beurteilt. Diese Patienten benötigen vor der Aufnahme eine kardiologische Beratung und Freigabe.
11. Herzinsuffizienz.
12. Chronische Nierenerkrankung mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min oder eGFR < 60/ml/min/m(2).
13. Unkontrollierter Diabetes mellitus mit einem HbA1c > 9 % schließt Probanden aus. Patienten mit Diabetes können nur aufgenommen werden, wenn sie einen HbA1c <= 9 % haben, vor der Aufnahme mindestens 3 Monate lang eine stabile Therapie mit Lebensstil und/oder Metformin erhalten haben und voraussichtlich keine Änderung der antidiabetischen Medikation oder Dosis während der Behandlung erforderlich ist Versuch.
14. Verwendung von Insulin, Sulfonylharnstoffen, Thiazolidindionen, SGLT2-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten oder DPP-4-Inhibitoren, es sei denn, sie werden mindestens 3 Monate vor der Aufnahme abgesetzt.

15. Kontraindikation oder Unfähigkeit, eine Leberbiopsie durchzuführen.

    1. Patienten mit Koagulopathie (PT/PTT-Werte, die größer oder gleich 3 Sekunden von der Obergrenze des Normalwerts verlängert sind, einschließlich Behandlung mit oralen und parenteralen Antikoagulanzien), Thrombozytopenie (< 70.000), anormaler Blutungszeit oder Thrombozytenfunktionsstörung. Thrombozytenaggregationshemmer, die zur kardiovaskulären Prävention eingenommen werden, schließen Patienten nicht aus, es sei denn, sie können nicht sicher für die Durchführung einer Leberbiopsie abgesetzt werden.
    2. Hämoglobinspiegel < 11 g/dl
16. Kontraindikationen für MRT (Herzschrittmacher, sofern nicht MRT-sicher, Insulinpumpen, implantierte Hörgeräte, Neurostimulatoren, intrakranielle Metallclips, Metallkörper im Auge, Metallhüftprothesen, Nähte, extreme Angst oder Angst vor engen Räumen.)
17. Magenbypass oder andere bariatrische Chirurgie in der Vorgeschichte, teilweise oder vollständige Gastrektomie und bekannte Maldigestion oder Malabsorption.
18. Behandlung mit Orlistat.
19. Patienten mit unkontrollierten Essstörungen, einschließlich Anorexie und Bulimia nervosa.
20. Patienten mit proliferativer diabetischer Retinopathie.
21. Verwendung von Medikamenten oder Nahrungsergänzungsmitteln zur Behandlung von NAFLD (zugelassen oder nicht zugelassen), sofern sie nicht mehr als oder gleich 3 Monate vor der Registrierung zurückgezogen oder in einer stabilen Dosis für mehr als oder gleich 6 Monate eingenommen werden.
22. Patienten, bei denen weniger als oder gleich 2 Jahre vor der Aufnahme eine Leberbiopsie durchgeführt wurde, es sei denn, sie sind bereit, sich allen Studienbiopsien zu unterziehen, da sie wissen, dass diese Biopsien nur zu Forschungszwecken und nicht klinisch indiziert sind. Dies wird vor der Einschreibung in den Patientenakten eindeutig dokumentiert.
23. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, subkutane Injektionen zu erhalten.
24. Bekannte oder vermutete Allergie gegen Studienmedikation(en), Hilfsstoffe oder verwandte Produkte.
25. Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 12 Monate.
26. Für Frauen im gebärfähigen Alter, Stillzeit, Schwangerschaft oder Unfähigkeit (oder Unwillen), Verhütung für die Dauer der Studie oder Stillzeit zu praktizieren.
27. Persönliches oder Familienmitglied ersten Grades mit medullärem Schilddrüsenkarzinom in der Vorgeschichte oder Probanden mit bekanntem multiplen endokrinen Neoplasie-Syndrom Typ 2 (MEN-2).
28. Aktive Verfolgung eines intensiven Gewichtsverlustprogramms, das darauf abzielt, > 10 % des aktuellen Körpergewichts zu verlieren, indem während des Studienzeitraums eine andere Diät oder ein anderes Trainingsprogramm befolgt wird, oder kürzlich (< 3 Monate) signifikanter Gewichtsverlust (> 10 %).
29. Der Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in diese Studie.
30. Einschätzung des Hauptforschers, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Proband die Studienverfahren abschließt, oder dass die Einschreibung den Probanden einem erheblichen Risiko aussetzt, das durch die oben genannten Kriterien nicht spezifiziert ist.

EINSCHLUSSKRITERIEN für gesunde Freiwillige (Arm C)

1. Männlich oder weiblich Alter von mindestens 18 Jahren.
2. Keine bekannte Lebererkrankung in der Vorgeschichte
3. Keine regelmäßigen systemischen Medikamente (mit Ausnahme von oralen Kontrazeptiva)
4. BMI kleiner oder gleich 25 kg/m2
5. Nicht-Diabetiker
6. Normale Transaminasen (ALT kleiner oder gleich 31 U/l für Männer oder kleiner als oder gleich 19 U/l für Frauen und AST kleiner oder gleich 30 U/l)
7. Nüchternglukose kleiner oder gleich 95 mg/dL
8. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN für gesunde Freiwillige (Arm C)

1. Schwanger oder stillend
2. Übermäßiger Alkoholkonsum, definiert als durchschnittlicher Alkoholkonsum von mehr als 1 Getränk pro Tag im letzten Monat
3. Beurteilung durch den Hauptprüfer, dass der Proband für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist oder dass die Aufnahme den Proband einem erheblichen Risiko aussetzt.