Alkoholiton rasvamaksasairaus, maksan vaste suun glukoosille ja semaglutidin vaikutus (NAFLD HEROES)
Tausta:
Alkoholittomassa rasvamaksasairauksissa (NAFLD) rasva kerääntyy maksaan ja voi aiheuttaa vaurioita. Tutkijat haluavat tietää, mikä aiheuttaa NAFLD-vaurion, ja nähdä, voiko lääke auttaa.
Tavoite:
Selvittää, kuinka NAFLD-potilaiden maksa reagoi ruokitukseen ja miten tämä liittyy heidän reaktioonsa lääkesemaglutidille.
Kelpoisuus:
Ihmiset, joilla on NAFLD ja terveet 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat vapaaehtoiset
Design:
Osallistujat seulotaan:
Lääketieteellinen historia
Fyysinen koe
Verikokeet
Kuvaus: Kone ottaa kuvia osallistujan kehosta.
2-8 viikon sisällä ilmoittautumisesta osallistujat viipyvät klinikalla useita päiviä. Tämä sisältää:
Veri-, virtsa-, sydän- ja kuvantamistutkimukset
Vain NAFLD-osallistujille: Neulamainen laite poistaa pienen koepalan maksasta ja rasvakudoksesta.
Osallistujat ovat yksin erityishuoneessa 5 tuntia. Ne hengittävät sieraimien alla olevan putken kautta. Heiltä otetaan verta useita kertoja.
Perusvierailu päättää terveiden vapaaehtoisten osallistumisen, mutta NAFLD:n osallistujat jatkuvat.
Noin 6 viikkoa kotiutuksen jälkeen osallistujat jäävät uudelleen klinikalle ja toistavat testit. He saavat ensimmäisen semaglutidiannoksensa ruiskeena.
Osallistujat vierailevat hoitoviikoilla 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 ja 24. Vierailuihin sisältyy verikokeita.
Osallistujat pistävät semaglutidin kerran viikossa kotonaan.
Viikolla 30 osallistujat oleskelevat uudelleen klinikalla ja toistavat testit.
Osallistujat saavat viimeisen käynnin 12 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä sisältää veri- ja virtsakokeet.
...
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) ja sen etenevä muoto, alkoholiton steatohepatiitti (NASH), ovat johtavia maksavaurion syitä ja liittyvät tiiviisti liikalihavuuteen, diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään. Huolimatta viimeaikaisista edistysaskeleista, on edelleen huomattava tiedonvaje peruspatogeenisistä mekanismeista ja erityisesti siirtymisestä hyvänlaatuisesta steatoosista steatohepatiittiin. Vaikka NAFLD heijastaa häiriintynyttä energia-aineenvaihduntaa maksassa, on vain vähän tietoa ihmisen maksan vasteesta aterian akuuttiin kalorikuormitukseen. Oletamme alustavien ei-invasiivisten tulosten perusteella, että NAFLD-potilailla suun kautta otettava hiilihydraattikuorma johtaa ensisijaiseen de novo -lipogeneesiin (selektiivisen insuliiniresistenssin vuoksi) ja rasvahappojen (FA) muodostumiseen. Lisäksi oletamme heijastusvaikutusta, jossa NASH-potilaiden maksan kyky esteröidä FA:n kuormitusta triglyserideiksi (TG) on heikentynyt verrattuna potilaisiin, joilla on steatoosi, mikä johtaa lipotoksisten väliainemetaboliittien kertymiseen.
GLP-1-reseptoriagonistit (GLP-1RA) ovat osoittaneet merkittävää hyötyä diabeteksen ja liikalihavuuden hoidossa. Prospektiivisessa tutkimuksessa liraglutidin osoitettiin parantavan NASH-histologiaa, ja muut GLP-1RA:t ovat osoittaneet hyötyä sekundaarisissa analyyseissä luokkavaikutuksen mukaisesti. GLP-1RA:n ja muiden NAFLD:n farmakologisten interventioiden vasteprosentit eivät kuitenkaan ole ylittäneet 50 %:a, eikä ole olemassa riittäviä vasteen lähtötason ennustajia, jotka mahdollistaisivat kohteiden valinnan yksilölliseen hoitoon. Koska GLP-1RA:t harjoittavat pääaktiivisuuttaan aterian jälkeisessä tilassa, on todennäköistä, että aterian jälkeiset parametrit voivat olla tehokkaampia hoitovasteen ennustamisessa ja voivat valaista sen mekanismia.
Tavoitteemme tässä tutkimuksessa on (1) arvioida maksan vastetta akuutille suun hiilihydraattikuormitukselle; (2) tunnistaa, mitkä perusparametrit voivat ennustaa NAFLD-potilaiden kliinisen vasteen semaglutidihoitoon, uuteen GLP-1RA:han.
Ehdotamme ei-satunnaistettua, yhden keskuksen pilottitutkimusta, jossa jopa 32 NAFLD- tai NASH-potilaalle (16) tehdään aluksi kaksi maksabiopsiaa, yksi paastotilassa ja toinen 2 tuntia suun kautta. 75 g glukoosikuorma (OGTT biopsia). Saaduille kudosnäytteille tehdään vertaileva, parillinen analyysi geenin ilmentymisestä, proteiinien fosforylaatiosta avainsignalointireiteistä, kudoslipidilajien koostumuksesta ja oksidatiivisesta stressistä. Koehenkilöitä hoidetaan semaglutidilla (nousu 1 mg:aan/viikko) 30 viikon ajan kaikilla koehenkilöillä, ja heidän kliinisen vasteen arvioidaan ALT- ja 1H-magneettiresonanssispektroskopialla ja lopullisella (3.) maksabiopsialla. Kliinisesti reagoivia potilaita verrataan reagoimattomiin paasto- ja aterian jälkeisten perusparametrien suhteen vasteen ennustajien tunnistamiseksi.
Ihmisen maksan vastetta aterialle ei ole koskaan tutkittu kudostasolla, ja tämän tutkimuksen tulokset tuottavat todennäköisesti tärkeitä tietoja ja selventävät joitain peruskysymyksiä, jotka liittyvät vaurion ja insuliiniresistenssin mekanismeihin. Lisäksi tutkimuksemme tavoitteena on tunnistaa GLP-1RA:n vasteen ennustajia ja mahdollistaa aiheiden asianmukainen valinta tälle lääkeryhmälle sekä valaista vastemekanismia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Yaron Rotman, M.D.
- Puhelinnumero: (301) 451-6553
- Sähköposti: rotmanyaron@mail.nih.gov
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- Rekrytointi
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Puhelinnumero: TTY8664111010 800-411-1222
- Sähköposti: prpl@cc.nih.gov
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Mies tai nainen Ikä >= 18 vuotta.
- Histologinen näyttö maksan rasvakudoksesta maksakoepalalla 12 kuukauden sisällä TAI näyttö rasvamaksasairaudesta, joka on dokumentoitu kuvantamisella (ultraääni, CT, MRI, MRI-PDFF, MR-spektroskopia tai Fibroscan CAP >= 285 db/M25) 12 kuukauden sisällä .
- Arvioitu keskimääräinen alkoholinkulutus < 30 g/d miehillä tai < 20 g/d naisilla 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, ei humalakäyttäytymistä.
- Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
Hoitovaiheen lisäkriteerit
NAFLD:n esiintyminen (steatoosiaste suurempi tai yhtä suuri kuin 1 NASH-CRN-pisteytysasteikolla) maksan alkuperäisessä biopsiassa.
JA
- Maksan rasvapitoisuus suurempi tai yhtä suuri kuin 10 % 1H-MRS:n mukaan ensimmäisen sisäänoton yhteydessä.
POISTAMISKRITEERIT:
- Raskaana oleva tai imettävä
- Hepatiitti C -viruksen (HCV) tai hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama krooninen infektio. Potilaat, joita hoidettiin onnistuneesti HCV:n vuoksi ja jotka saavuttivat jatkuvan virologisen vasteen, voivat olla kelvollisia mukaan luettaviksi > 18 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Antiviraalista hoitoa saavat potilaat eivät ole tukikelpoisia.
- HIV-infektio.
- Samanaikainen maksasairaus, kuten autoimmuunihepatiitti, primaarinen sapen kolangiitti, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, Wilsonin tauti, alfa-1-antitrypsiinin puutos, perinnöllinen hemokromatoosi.
- Selkeä tai todennäköinen lääkkeiden aiheuttama maksavaurio. Jos kyseessä ovat lipidejä alentavat, verenpainelääkkeet tai diabeteslääkkeet, joiden epäillään aiheuttavan aminotransferaasitason nousua, potilaat ovat kelvollisia, jos hoitoon liittyy vakaa entsyymitaso vähintään 6 kuukauden ajan.
- Dekompensoitunut pitkälle edennyt maksasairaus, joka määritellään suoraksi bilirubiiniksi > 0,5 g/dl, PT > 18, albumiiniksi < 3 g/dl, MELD-pisteeksi > 12 (sovelletaan vain potilailla, joilla ei ole Gilbertin oireyhtymää) tai anamneesissa askitesta, enkefalopatiaa, suonitulehdusta spontaani bakteeriperäinen peritoniitti tai maksansiirto
- Hoito lääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan rasvamaksasairauksia, kuten epätyypilliset neuroleptit, tetrasykliini, metotreksaatti tai tamoksifeeni
- Hallitsematon hypo- tai hypertyreoosi.
- Kilpirauhasen kyhmyt, joissa on ultraääniominaisuuksia, jotka viittaavat lisääntyneeseen kilpirauhassyövän riskiin radiologin raportoitua kohden (hypoechoic, mikrokalkkeutumia, välähdyksiä B-virtauskuvauksessa, keskusverisuonet, epäsäännölliset reunat, epätäydellinen halo, kyhmy, joka on suurempi kuin leveä ja dokumentoitu kyhmyn suureneminen) tai kyhmyt liittyy epänormaaliin TSH-arvoon (0,4-5 mU/l).
- Aktiivinen sepelvaltimotauti, joka määritellään jatkuvaksi angina pectorikseksi, palautuvaksi iskemiaksi sydämen stressitestissä tai kuvantamisessa tai merkittävän sepelvaltimotaudin esiintyminen kuvantamisessa tai katetroinnissa. Potilaat, joilla on sepelvaltimotauti, jota hoidettiin angioplastialla tai ohitusleikkauksella, voivat olla kelpoisia, jos heillä ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta >= 1 vuoden kuluttua toimenpiteestä, he voivat turvallisesti lopettaa verihiutaleiden ja antikoagulanttien käytön ennen invasiivisten toimenpiteiden suorittamista ja jos heillä on riittävä kammiotoiminta sydämen kaikututkimuksen tai kardiologian konsultaation perusteella. Nämä potilaat tarvitsevat kardiologian kuulemisen ja selvityksen ennen ilmoittautumista.
- Sydämen vajaatoiminta.
- Krooninen munuaissairaus, jonka kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min tai eGFR < 60/ml/min/m(2).
- Hallitsematon diabetes mellitus, jonka HbA1c > 9 %, sulkee pois koehenkilöt. Diabetespotilaat voidaan ottaa mukaan vain, jos heillä on HbA1c <=9 %, ja he ovat saaneet vakaata elämäntapa- ja/tai metformiinihoitoa vähintään 3 kuukautta ennen ilmoittautumista, eikä heidän odoteta tarvitsevan diabeteslääkityksen tai annoksen muuttamista hoitojakson aikana. oikeudenkäyntiä.
- Insuliinin, sulfonyyliurea-aineiden, tiatsolidiinidionien, SGLT2-estäjien, GLP-1-reseptoriagonistien tai DPP-4-estäjien käyttö, ellei käyttöä ole keskeytetty vähintään 3 kuukautta ennen ilmoittautumista.
Vasta-aihe tai kyvyttömyys suorittaa maksabiopsia.
- Potilaat, joilla on koagulopatia (PT/PTT-arvot, jotka ovat pidentyneet yli tai yhtä suuria kuin 3 sekuntia normaalin ylärajasta, mukaan lukien hoito oraalisilla ja parenteraalisilla antikoagulantteilla), trombosytopenia (< 70 000), epänormaali verenvuotoaika tai verihiutaleiden toimintahäiriö. Sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn otetut verihiutaleiden estoaineet eivät sulje pois potilaita, ellei niitä voida lopettaa turvallisesti maksabiopsian suorittamista varten.
- Hemoglobiinitaso < 11 g/dl
- MRI:n vasta-aiheet (sydämen sydämentahdistimet, elleivät MRI ole turvallisia, insuliinipumput, istutetut kuulolaitteet, neurostimulaattorit, kallonsisäiset metalliklipsit, metallikappaleet silmässä, metalliset lonkkaproteesit, ompeleet, äärimmäinen ahdistus tai pienten tilojen pelko.)
- Aiempi mahalaukun ohitusleikkaus tai muu bariatrinen leikkaus, osittainen tai täydellinen gastrektomia ja tunnettu ruoansulatushäiriö tai imeytymishäiriö.
- Hoito orlistaatilla.
- Potilaat, joilla on hallitsemattomia syömishäiriöitä, mukaan lukien anoreksia ja bulimia nervosa.
- Potilaat, joilla on proliferatiivinen diabeettinen retinopatia.
- Lääkkeiden tai lisäravinteiden käyttö NAFLD:n hoitoon (hyväksytty tai ei-hyväksytty), ellei sitä ole peruutettu vähintään 3 kuukautta ennen ilmoittautumista tai ellei niitä ole otettu vakaana annoksena vähintään 6 kuukauden ajan.
- Potilaat, joille tehtiin maksabiopsia enintään 2 vuotta ennen ilmoittautumista, elleivät he ole valmiita ottamaan kaikki koebiopsiat tietäen, että nämä biopsiat ovat vain tutkimusta varten, eivätkä ne ole kliinisesti indikoituja. Tämä dokumentoidaan selvästi potilaskartoissa ennen ilmoittautumista.
- Kyvyttömyys tai haluttomuus saada ihonalaisia injektioita.
- Tunnettu tai epäilty allergia koelääkkeille, apuaineille tai vastaaville tuotteille.
- Alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö viimeisen 12 kuukauden aikana.
- Hedelmällisessä iässä, imetyksen, raskauden tai kyvyttömyyden (tai haluttomuuden) käyttää ehkäisyä tutkimuksen tai imetyksen ajan.
- Henkilökohtainen tai ensimmäisen asteen perheenjäsen, jolla on ollut medullaarinen kilpirauhassyöpä, tai henkilö, jolla on tunnettu multippeli endokriininen neoplasia-oireyhtymä tyyppi 2 (MEN-2).
- Intensiivinen painonpudotusrykmentti, jonka tavoitteena on menettää > 10 % nykyisestä painosta, noudattamalla erilaista ruokavaliota tai harjoittelua tutkimusajanjakson aikana tai äskettäin (< 3 kuukautta) merkittävää painonpudotusta (> 10 %).
- Minkä tahansa tutkimuslääkkeen vastaanottaminen 3 kuukauden sisällä ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista.
- Päätutkijan arvio siitä, että tutkittava ei todennäköisesti suorita tutkimustoimenpiteitä loppuun tai että ilmoittautuminen asettaa koehenkilölle merkittävän riskin, jota edellä mainitut kriteerit eivät määrittele.
SISÄLTÖPERUSTEET terveille vapaaehtoisille (käsiryhmä C)
- Mies tai nainen Ikä vähintään 18 vuotta.
- Ei tunnettua maksasairautta
- Ei millään tavallisilla systeemisillä lääkkeillä (poikkeuksena oraaliset ehkäisyvalmisteet)
- BMI pienempi tai yhtä suuri kuin 25 kg/m2
- Ei-diabeettinen
- Normaalit transaminaasit (ALT pienempi tai yhtä suuri kuin 31 U/L miehillä tai pienempi tai yhtä suuri kuin 19 U/L naisilla ja AST pienempi tai yhtä suuri kuin 30 U/l)
- Paastoglukoosi alle tai yhtä suuri kuin 95 mg/dl
- Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
POISKIELTÄMISKRITEERIT terveille vapaaehtoisille (käsivarsi C)
- Raskaana oleva tai imettävä
- Liiallinen alkoholinkäyttö, joka määritellään keskimääräiseksi alkoholinkulutukseksi yli 1 juoman päivässä viimeisen kuukauden aikana
- Päätutkijan arvio siitä, että koehenkilö ei sovellu osallistumaan tutkimukseen tai että ilmoittautuminen asettaa tutkittavan merkittävän riskin.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Käsivarsi A: Steatoosi
Osallistujat, joilla on steatoosi lähtötilanteen biopsiassa
|
Semaglutidi-injektio kerran viikossa
|
|
Kokeellinen: Varsi B: NASH
Osallistujat, joilla on NASH lähtötilanteen biopsiassa
|
Semaglutidi-injektio kerran viikossa
|
|
Ei väliintuloa: Käsivarsi C: Terve
Terveet vapaaehtoiset
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Histologinen parannus
Aikaikkuna: 30 viikkoa
|
>= pisteen lasku NAFLD-aktiivisuuspisteissä (vaihteluväli 0-8, korkeat pisteet osoittavat enemmän aktiivisuutta)
|
30 viikkoa
|
|
Kliininen paraneminen
Aikaikkuna: 30 viikkoa
|
Maksan rasvapitoisuuden vähentäminen (mittaa 1H-magneettiresonanssispektroskopialla) >= 25 % ja ALT:n aleneminen >=25 % tai ALT:n normalisointi
|
30 viikkoa
|
|
Muutos maksan geeniekspressiossa
Aikaikkuna: 2 tuntia oraalisen 75 g:n glukoosikuormituksen jälkeen
|
Muutos maksan geenin ilmentymisessä biopsioissa, jotka on tehty lähtötilanteessa ja 2 tuntia suun kautta 75 g glukoosikuormituksen jälkeen
|
2 tuntia oraalisen 75 g:n glukoosikuormituksen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Yaron Rotman, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 190072
- 19-DK-0072
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- ICF
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .