Ikke-alkoholisk fedtleversygdom, HEpatisk respons på oral glukose og virkningen af ​​Semaglutid (NAFLD HEROES)

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Mand eller kvinde i alderen >= 18 år.
  2. Histologiske tegn på hepatisk steatose på en leverbiopsi inden for 12 måneder ELLER tegn på fedtleversygdom, som dokumenteret ved billeddiagnostik (ultralyd, CT, MR, MR-PDFF, MR-spektroskopi eller Fibroscan CAP >= 285 db/M25) inden for 12 måneder .
  3. Estimeret gennemsnitligt alkoholforbrug < 30 g/d for mænd eller < 20 g/d for kvinder i de 6 måneder forud for indskrivning og ingen binge-drinking adfærd.
  4. Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Yderligere inklusionskriterier for behandlingsfasen

1. Tilstedeværelse af NAFLD (steatosegrad større end eller lig med 1 på NASH-CRN-scoringsskalaen) ved leverbiopsi ved første indlæggelse.

   OG

2. Leverfedtindhold større end eller lig med 10 % ved 1H-MRS ved første indlæggelse.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Gravid eller ammende
2. Kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV). Patienter, der blev behandlet med succes for HCV og opnåede vedvarende virologisk respons, kan være berettiget til optagelse > 18 måneder efter behandlingsophør. Patienter, der modtager antiviral behandling, er ikke kvalificerede.
3. HIV-infektion.
4. Samtidig leversygdom såsom autoimmun hepatitis, primær biliær cholangitis, primær skleroserende cholangitis, Wilsons sygdom, alfa-1 antitrypsin mangel, arvelig hæmokromatose.
5. Tilstedeværelse af sikker eller sandsynlig lægemiddelinduceret leverskade. I tilfælde af lipidsænkende, antihypertensive eller antidiabetiske medicin, der er mistænkt for at forårsage forhøjelse af aminotransferase, vil patienter være berettigede, hvis behandlingen er forbundet med stabile enzymniveauer i mindst 6 måneder.
6. Dekompenseret fremskreden leversygdom, defineret som direkte bilirubin > 0,5 g/dL, PT > 18, albumin < 3 g/dL, MELD-score > 12 (kun anvendelig hos patienter uden Gilberts syndrom) eller historie med ascites, encefalopati, varicealblødning , spontan bakteriel peritonitis eller levertransplantation
7. Behandling med medicin, der vides at forårsage fedtleversygdom, såsom atypiske neuroleptika, tetracyclin, methotrexat eller tamoxifen
8. Ukontrolleret hypo- eller hyperthyroidisme.
9. Skjoldbruskkirtelknuder med ultralydstræk, der tyder på en øget risiko for skjoldbruskkirtelkræft pr. radiologindberetning (hypoekoisk, mikroforkalkninger, blinkende på B-flow-billeddannelse, centralvaskularitet, uregelmæssige marginer, ufuldstændig halo, nodule højere end bred og dokumenteret forstørrelse af en nodule) eller noduler forbundet med et unormalt TSH (0,4 til 5 mU/L).
10. Aktiv koronararteriesygdom, defineret som vedvarende angina pectoris, reversibel iskæmi på hjertestresstest eller billeddiagnostik eller tilstedeværelsen af ​​signifikant koronararteriesygdom ved billeddannelse eller kateterisering. Patienter med koronararteriesygdom, der blev behandlet med angioplastik eller bypass-kirurgi, kan være berettigede, hvis de ikke har tegn på aktiv sygdom >= 1 år efter interventionen, sikkert kan stoppe trombocythæmmende og antikoagulerende medicin før udførelsen af ​​invasive procedurer og har tilstrækkelig ventrikulær funktion som vurderet ved ekkokardiografi eller kardiologisk konsultation. Disse patienter vil kræve kardiologisk konsultation og clearance før tilmelding.
11. Kongestiv hjertesvigt.
12. Kronisk nyresygdom, med kreatininclearance < 60 ml/min eller eGFR < 60/ml/min/m(2).
13. Ukontrolleret diabetes mellitus med HbA1c > 9 % vil udelukke forsøgspersoner. Patienter med diabetes kan kun indskrives, hvis de har HbA1c <=9 %, har været i stabil terapi med livsstil og/eller metformin i mindst 3 måneder før indskrivningen og ikke forventes at kræve ændring af antidiabetisk medicin eller dosis under forsøg.
14. Anvendelse af insulin, sulfonylurinstofmidler, thiazolidindioner, SGLT2-hæmmere, GLP-1-receptoragonister eller DPP-4-hæmmere, medmindre behandlingen seponeres mere end eller lig med 3 måneder før optagelse.

15. Kontraindikation eller manglende evne til at udføre en leverbiopsi.

    1. Patienter med koagulopati (PT/PTT-værdier, der forlænges mere end eller lig med 3 sekunder fra den øvre normalgrænse, inklusive behandling med orale og parenterale antikoagulantia), trombocytopeni (< 70.000), unormal blødningstid eller blodpladedysfunktion. Blodpladehæmmende midler, der tages til kardiovaskulær forebyggelse, vil ikke udelukke patienter, medmindre de ikke kan stoppes sikkert for at udføre en leverbiopsi.
    2. Hæmoglobinniveau < 11 g/dL
16. Kontraindikationer til MR (hjertepacemakere, medmindre de er sikre, insulinpumper, implanterede høreapparater, neurostimulatorer, intrakranielle metalklemmer, metallegemer i øjet, metalhofteudskiftninger, suturer, ekstrem angst eller frygt for små mellemrum.)
17. Anamnese med gastrisk bypass eller anden fedmekirurgi, delvis eller fuldstændig gastrectomi og kendt dårlig fordøjelse eller malabsorption.
18. Behandling med orlistat.
19. Patienter med ukontrollerede spiseforstyrrelser, herunder anoreksi og bulimia nervosa.
20. Patienter med proliferativ diabetisk retinopati.
21. Brug af medicin eller kosttilskud til behandling af NAFLD (godkendt eller ikke-godkendt), medmindre det er trukket tilbage mere end eller lig med 3 måneder før tilmelding eller taget i en stabil dosis i mere end eller lig med 6 måneder.
22. Patienter, der fik en leverbiopsi udført mindre end eller lig med 2 år før indskrivningen, medmindre de er villige til at gennemgå alle forsøgsbiopsierne, velvidende at disse biopsier udelukkende er til forskning og ikke er klinisk indicerede. Dette vil være tydeligt dokumenteret i patientskemaerne før indskrivning.
23. Manglende evne eller vilje til at modtage subkutane injektioner.
24. Kendt eller mistænkt allergi over for forsøgsmedicin(er), hjælpestoffer eller relaterede produkter.
25. Alkohol- eller stofmisbrug inden for de seneste 12 måneder.
26. For kvinder i den fødedygtige alder, amning, graviditet eller manglende evne (eller uvilje) til at praktisere prævention under undersøgelsens varighed eller amning.
27. Personligt eller førstegrads familiemedlem med historie med medullært skjoldbruskkirtelcarcinom eller personer med kendt multipel endokrin neoplasi syndrom type 2 (MEN-2).
28. Aktivt at forfølge et intensivt vægttabsregiment, rettet mod at tabe > 10 % af den nuværende kropsvægt, ved at følge en anden diæt eller træningsregime i løbet af undersøgelsesperioden eller de seneste (<3 måneder) betydeligt vægttab (>10 %).
29. Modtagelse af ethvert forsøgslægemiddel inden for 3 måneder før tilmelding til dette forsøg.
30. Den primære investigator vurderer, at det er usandsynligt, at forsøgspersonen vil gennemføre undersøgelsesprocedurerne, eller at tilmeldingen sætter forsøgspersonen i en betydelig risiko, uspecificeret af kriterierne ovenfor.

INKLUSIONSKRITERIER for sunde frivillige (arm C)

1. Mand eller kvinde Alder over eller lig med 18 år.
2. Ingen historie med kendt leversygdom
3. Ikke på nogen almindelig systemisk medicin (med undtagelse af orale præventionsmidler)
4. BMI mindre end eller lig med 25 kg/m2
5. Ikke-diabetiker
6. Normale transaminaser (ALT mindre end eller lig med 31 U/L for mænd eller mindre end eller lig med 19 U/L for kvinder og AST mindre end eller lig med 30 U/L)
7. Fastende glukose mindre end eller lig med 95 mg/dL
8. Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER for sunde frivillige (arm C)

1. Gravid eller ammende
2. Overdreven alkoholforbrug, defineret som et gennemsnitligt alkoholforbrug over > 1 drik om dagen i løbet af den seneste måned
3. Den primære investigator vurderer, at forsøgspersonen er uegnet til at deltage i undersøgelsen, eller at tilmeldingen sætter forsøgspersonen i betydelig risiko.