Niet-alcoholische leververvetting, de leverrespons op orale glucose en het effect van semaglutide (NAFLD HEROES)

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. Man of vrouw Leeftijd >= 18 jaar.
  2. Histologisch bewijs van hepatische steatose op een leverbiopsie binnen 12 maanden OF bewijs van leververvetting, zoals gedocumenteerd door middel van beeldvorming (echografie, CT, MRI, MRI-PDFF, MR-spectroscopie of Fibroscan CAP >= 285 db/M25) binnen 12 maanden .
  3. Geschat gemiddeld alcoholgebruik < 30 g/d voor mannen of < 20 g/d voor vrouwen in de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving en geen drankmisbruik.
  4. Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Aanvullende opnamecriteria voor behandelingsfase

1. Aanwezigheid van NAFLD (steatosegraad groter dan of gelijk aan 1 op de NASH-CRN-scoreschaal) bij eerste opname van een leverbiopsie.

   EN

2. Levervetgehalte groter dan of gelijk aan 10% volgens 1H-MRS bij eerste opname.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Zwanger of borstvoeding
2. Chronische infectie met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV). Patiënten die met succes werden behandeld voor HCV en een aanhoudende virologische respons bereikten, kunnen in aanmerking komen voor opname > 18 maanden na stopzetting van de behandeling. Patiënten die antivirale therapie krijgen, komen niet in aanmerking.
3. HIV-infectie.
4. Gelijktijdige leverziekte zoals auto-immuunhepatitis, primaire biliaire cholangitis, primaire scleroserende cholangitis, de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, erfelijke hemochromatose.
5. Aanwezigheid van duidelijke of waarschijnlijke door drugs veroorzaakte leverbeschadiging. In het geval van lipidenverlagende, antihypertensiva of antidiabetica waarvan wordt vermoed dat ze aminotransferaseverhoging veroorzaken, komen patiënten in aanmerking als de behandeling gepaard gaat met stabiele enzymspiegels gedurende ten minste 6 maanden.
6. Gedecompenseerde gevorderde leverziekte, gedefinieerd als direct bilirubine > 0,5 g/dl, PT > 18, albumine < 3 g/dl, MELD-score > 12 (alleen van toepassing bij patiënten zonder het syndroom van Gilbert), of voorgeschiedenis van ascites, encefalopathie, varicesbloeding , spontane bacteriële peritonitis of levertransplantatie
7. Behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze leververvetting veroorzaken, zoals atypische neuroleptica, tetracycline, methotrexaat of tamoxifen
8. Ongecontroleerde hypo- of hyperthyreoïdie.
9. Schildklierknobbeltjes met echografische kenmerken die wijzen op een verhoogd risico op schildklierkanker volgens rapportage van de radioloog (hypoechoïsch, microcalcificaties, twinkeling op B-stroombeeldvorming, centrale vasculariteit, onregelmatige marges, onvolledige halo, knobbel groter dan breed en gedocumenteerde vergroting van een knobbel), of knobbeltjes geassocieerd met een abnormale TSH (0,4 tot 5 mU/L).
10. Actieve coronaire hartziekte, gedefinieerd als aanhoudende angina pectoris, reversibele ischemie bij cardiale stresstest of beeldvorming, of de aanwezigheid van significante coronaire hartziekte bij beeldvorming of katheterisatie. Patiënten met coronaire hartziekte die zijn behandeld door middel van angioplastiek of bypassoperaties kunnen in aanmerking komen als ze geen bewijs hebben van actieve ziekte >= 1 jaar na de interventie, veilig kunnen stoppen met bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia voordat invasieve procedures worden uitgevoerd, en een adequate ventriculaire functie hebben zoals beoordeeld door echocardiografie of cardiologisch consult. Deze patiënten hebben voorafgaand aan de inschrijving cardiologisch overleg en goedkeuring nodig.
11. Congestief hartfalen.
12. Chronische nierziekte, met creatinineklaring < 60 ml/min of eGFR < 60/ml/min/m(2).
13. Ongecontroleerde diabetes mellitus met HbA1c > 9% zal proefpersonen uitsluiten. Patiënten met diabetes mogen alleen worden ingeschreven als ze een HbA1c <= 9% hebben, gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de opname een stabiele therapie met levensstijl en/of metformine hebben gevolgd en als niet wordt verwacht dat ze tijdens de behandeling van antidiabetica of dosis moeten veranderen. proces.
14. Gebruik van insuline, sulfonylureumderivaten, thiazolidinedionen, SGLT2-remmers, GLP-1-receptoragonisten of DPP-4-remmers, tenzij langer dan of gelijk aan 3 maanden voor inschrijving gestopt.

15. Contra-indicatie of onvermogen om een ​​leverbiopsie uit te voeren.

    1. Patiënten met coagulopathie (PT/PTT-waarden die langer dan of gelijk zijn aan 3 seconden vanaf de bovengrens van de normaalwaarde, inclusief behandeling met orale en parenterale anticoagulantia), trombocytopenie (< 70.000), abnormale bloedingstijd of disfunctie van de bloedplaatjes. Bloedplaatjesaggregatieremmers die worden ingenomen voor cardiovasculaire preventie zullen patiënten niet uitsluiten, tenzij ze niet veilig kunnen worden gestopt voor het uitvoeren van een leverbiopsie.
    2. Hemoglobinegehalte < 11 g/dL
16. Contra-indicaties voor MRI (hartpacemakers, tenzij MRI-veilig, insulinepompen, geïmplanteerde gehoorapparaten, neurostimulatoren, intracraniale metalen clips, metalen lichamen in het oog, metalen heupprothesen, hechtingen, extreme angst of angst voor kleine ruimtes.)
17. Geschiedenis van maagbypass of andere bariatrische chirurgie, gedeeltelijke of volledige gastrectomie en bekende maldigestie of malabsorptie.
18. Behandeling met orlistat.
19. Patiënten met ongecontroleerde eetstoornissen, waaronder anorexia en boulimia nervosa.
20. Patiënten met proliferatieve diabetische retinopathie.
21. Gebruik van medicijnen of supplementen om NAFLD te behandelen (goedgekeurd of niet goedgekeurd), tenzij langer dan of gelijk aan 3 maanden voorafgaand aan inschrijving ingetrokken of genomen met een stabiele dosis gedurende meer dan of gelijk aan 6 maanden.
22. Patiënten bij wie een leverbiopsie werd uitgevoerd minder dan of gelijk aan 2 jaar voor inschrijving, tenzij ze bereid zijn om alle proefbiopten te ondergaan, wetende dat deze biopsieën puur voor onderzoek zijn en niet klinisch geïndiceerd. Dit wordt voorafgaand aan de inschrijving duidelijk gedocumenteerd in de patiëntendossiers.
23. Onvermogen of onwil om subcutane injecties te ontvangen.
24. Bekende of vermoede allergie voor proefmedicatie(s), hulpstoffen of aanverwante producten.
25. Alcohol- of middelenmisbruik in de afgelopen 12 maanden.
26. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, vrouwen die borstvoeding geven, zwangerschap of onvermogen (of onwil) om anticonceptie toe te passen voor de duur van het onderzoek of borstvoeding.
27. Persoonlijk of eerstegraads familielid met een voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom of proefpersonen met bekend meervoudig endocrien neoplasiesyndroom type 2 (MEN-2).
28. Het actief volgen van een intensief regime van gewichtsverlies, gericht op het verliezen van > 10% van het huidige lichaamsgewicht, door een ander dieet of bewegingsregime te volgen gedurende de studieperiode of recent (<3 maanden) significant gewichtsverlies (>10%).
29. De ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor dit onderzoek.
30. Beoordeling door de hoofdonderzoeker dat het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon de onderzoeksprocedures zal voltooien, of dat inschrijving de proefpersoon een aanzienlijk risico oplevert dat niet wordt gespecificeerd door de bovenstaande criteria.

INSLUITINGSCRITERIA voor gezonde vrijwilligers (arm C)

1. Man of vrouw Ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
2. Geen voorgeschiedenis van bekende leverziekte
3. Niet op reguliere systemische medicijnen (met uitzondering van orale anticonceptiva)
4. BMI kleiner dan of gelijk aan 25 kg/m2
5. Niet-diabetes
6. Normale transaminasen (ALAT lager dan of gelijk aan 31 E/L voor mannen of lager dan of gelijk aan 19 E/L voor vrouwen, en ASAT lager dan of gelijk aan 30 E/L)
7. Nuchtere glucose lager dan of gelijk aan 95 mg/dL
8. Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA voor gezonde vrijwilligers (arm C)

1. Zwanger of borstvoeding
2. Overmatig alcoholgebruik, gedefinieerd als een gemiddeld alcoholgebruik van > 1 glas per dag in de afgelopen maand
3. Beoordeling door de hoofdonderzoeker dat de proefpersoon ongeschikt is voor deelname aan het onderzoek of dat deelname aan de proefpersoon een aanzienlijk risico inhoudt.