Imlifidase 治疗肾移植患者抗体介导排斥反应的疗效和安全性研究
2024年1月31日 更新者：Hansa Biopharma AB
一项随机、开放标签、多中心、主动控制、IMlifidase 消除供体特异性抗 HLA 抗体治疗肾移植患者主动抗体介导排斥反应的疗效和安全性研究
本研究的目的是调查与血浆置换 (PE) 疗法相比，研究药物 imlifidase 在减少供体特异性抗体 (DSA) 量方面的效率，在患有活动性或慢性活动性抗体介导的排斥反应 (AMR) 的患者中最近做了肾移植。 目的还在于调查和比较这两种治疗的安全性。
20 名患者将接受 imlifidase 治疗，10 名患者将接受 PE 治疗。
研究概览
详细说明
HLA 抗原抗体与同种异体移植物损伤和丢失有很强的相关性。 imlifidase、PE 和免疫吸收 (IA) 治疗均旨在降低抗体水平。
这项研究将比较诊断为活动性或慢性活动性 AMR（根据班夫 2017 年标准）的患者接受亚胺酶和 PE 治疗后 DSA 水平的降低，与 AMR 之前的最后一次测量相比血清肌酐至少升高 25%（无论血清肌酐水平如何，肾移植后 10 天内出现移植肾功能延迟和 AMR 的患者均可纳入。
纳入的患者将随机接受 1 剂亚胺酶 (0.25 mg/kg) 或 5-10 次 PE（IA 可根据研究者的判断取代 PE）。 所有患者都将接受为期 3 天的冲击性甲基强的松龙治疗，从第一次治疗前开始，然后是强的松龙/强的松的逐渐减量计划。 患者还将在 imlifidase 治疗后 3 天或最后一次 PE 后立即接受高剂量 IVIg。 此外，在完成 IVIg 输注后 5 天，将给予单剂利妥昔单抗。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
30
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Vienna、奥地利、1090
- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW
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Berlin、德国、13353
- Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
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Hannover、德国、30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Bordeaux、法国、33076
- Hôpital Pellegrin
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Grenoble、法国、38043
- CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
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Paris、法国、75475
- Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
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Paris、法国、75743
- Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
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Adelaide、澳大利亚、5000
- Royal Adelaide Hospital
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Sydney、澳大利亚
- Royal Prince Alfred Hospital
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Victoria
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3050
- The Royal Melbourne Hospital
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California
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Los Angeles、California、美国、90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women Hospital
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York、New York、美国、10016
- New York University Grossman School of Medicine
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 在任何研究相关程序之前获得签署的知情同意书
- 遵守协议的意愿和能力
- 筛选时年龄≥18 岁的男性和/或女性供肾接受者
- DSA 的存在
- 符合班夫 2017 年活动性或慢性活动性 AMR 标准
- 与 AMR 之前获取的最后一个个体值相比，血清肌酐至少升高 25%。 无论血清肌酐水平如何，移植后 10 天内移植物功能延迟和 AMR（经肾活检证实）的患者均可纳入
- 在整个研究过程中愿意或能够使用至少一种高效避孕方法的有生育潜力的女性。 在本研究的上下文中，有效方法被定义为在持续和正确使用时导致低故障率（即每年低于 1%）的方法
- 从治疗的第一天到服用 imlifidase 后至少 2 个月愿意使用双重屏障避孕的男性，如果不戒除的话
排除标准：
- 既往使用亚胺酶治疗
- 纳入前 28 天内接受过高剂量 IVIg 治疗（2 g/kg）
- 哺乳期或怀孕的女性
- 显着异常的一般血清筛查实验室结果被研究者判断为不适合纳入研究
- 纳入前在产品的 5 个半衰期（或类似）内摄入其他研究药物
- 研究者判断的临床相关活动性感染
- 研究者认为可能通过参与研究增加受试者风险的任何情况，例如严重的免疫缺陷和严重的心功能不全 [纽约心脏协会 (NYHA) IV 级] 或严重的不受控制的心脏病
- 已知对 imlifidase、IVIg 和/或利妥昔单抗以及相应赋形剂过敏/敏感
- 根据研究者的判断，患者无法耐受血浆置换或免疫吸附治疗
- 由于研究者判断的任何其他原因不适合参加研究
- SARS-CoV-2 病毒感染的 PCR 阳性检测
- 血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 的当前诊断或病史，或已知的 TTP 家族史
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：酰亚胺酶
随机接受酰亚胺酶治疗的受试者接受一剂静脉内剂量的酰亚胺酶，0.25 mg/kg，给药时间超过 15 分钟。
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Imlifidase 是化脓链球菌的一种免疫球蛋白 G (IgG) 降解酶，能够以严格的特异性裂解所有 4 种人类 IgG 亚类。
其他名称：
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有源比较器：血浆交换
根据研究者的判断，随机接受血浆置换 (PE) 治疗的受试者接受了 5-10 次 PE 治疗。
免疫吸附 (IA) 可以取代 PE，具体取决于研究者的判断。
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取出并丢弃受试者的血浆，并且受试者接受替代供体血浆、白蛋白或白蛋白和盐水的组合。
根据研究者的判断，可以使用 IA 代替 PE。
IA是通过使受试者的血浆通过结合免疫球蛋白的柱，然后将血浆传回受试者来实现的。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗开始后 5 天内供体特异性抗体 (DSA) 水平最大程度降低
大体时间：开始治疗直至治疗开始后 5 天
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治疗开始后 5 天内任何时间点 DSA 总和的最大减少 (%)。 只有预处理时平均荧光强度 (MFI) ≥1000 的 DSA 才包含在计算中。 澄清：最大减少百分比越高，剩余 DSA 水平越低。 |
开始治疗直至治疗开始后 5 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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治疗后 DSA 水平降低
大体时间：筛查直至第 180 天
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在整个研究期间的所有访视中均评估 DSA 水平。
结果以相对于基线的减少量 (%) 表示。
澄清：减少百分比越高，剩余 DSA 水平越低。
请注意，负减少值表示 DSA 水平较基线有所增加。
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筛查直至第 180 天
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估计肾小球滤过率 (eGFR) 水平
大体时间：筛查直至第 180 天
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根据 p-肌酐计算得出的 eGFR 是肾功能的衡量标准。
在整个研究期间的所有访视中均评估了 eGFR。
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筛查直至第 180 天
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尿白蛋白/肌酐比值
大体时间：预给药直至第 180 天
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尿液中的白蛋白/肌酐比率是肾功能的衡量标准。
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预给药直至第 180 天
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治疗 180 天内出现移植失败的患者人数
大体时间：筛查直至第 180 天
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在整个研究过程中收集了经历移植物丢失的患者的信息。
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筛查直至第 180 天
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第 180 天有或没有移植肾小球病迹象的患者人数
大体时间：第 180 天
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治疗后 180 天收集的活组织检查用于分析肾小球病的体征。
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第 180 天
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整个试验期间具有不同类型肾脏组织病理学的患者数量
大体时间：筛选，第 29 天和第 180 天
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在筛选（基线）、第 29 天和第 180 天时根据班夫 (2017) 标准评估肾活检。 缩写：AMR=抗体介导的排斥反应，CMR=细胞介导的排斥反应 |
筛选，第 29 天和第 180 天
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通过信使核糖核酸 (mRNA) 水平评估 AMR 已解决的患者数量
大体时间：筛选、第 29 天和第 180 天
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在筛选时、第 29 天和第 180 天进行肾脏活检。
评估 mRNA 水平相对于基线的变化，作为 AMR 解决的证据。
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筛选、第 29 天和第 180 天
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进行血浆交换 (PE) 和免疫吸附 (IA) 疗程的次数
大体时间：第 1 天到第 180 天
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在整个试验期间（第 1 天至第 180 天）以及从 IVIg 给药开始到第 180 天的时间段，显示了每个治疗组的 PE 和 IA 疗程总数。
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第 1 天到第 180 天
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静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 之前的总血清免疫球蛋白 G (IgG) 水平
大体时间：预服药直至第 6 天
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治疗后直至给予 IVIg 期间总血清 IgG 水平。 请注意，imlifidase 组在第 4 天（96 小时测量前）开始 IVIg。 |
预服药直至第 6 天
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治疗后直至给予 IVIg 期间具有完整 IgG、单裂解 IgG (scIgG)、F(ab')2 片段的患者数量
大体时间：治疗开始（第 1 天）直至第 4 天给予 IVIg（酰亚胺酶组）并直至第 15 天给予 IVIg（PE 组）
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使用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳 (SDS-PAGE)/蛋白质印迹分析 IgG、scIgG 和 F(ab')2 的存在。 值得注意的是，IVIg 在第 4 天（96 小时测量前）给予接受酰亚胺酶治疗的患者。 因此，没有对该组进行超过该时间点的分析。 |
治疗开始（第 1 天）直至第 4 天给予 IVIg（酰亚胺酶组）并直至第 15 天给予 IVIg（PE 组）
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通过治疗前后的 C1q 分析确定 DSA 功能
大体时间：筛查直至第 6 天
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MFI 值高于 6000 表示补体固定。
在治疗前后对 DSA 功能进行分析，评估为平均 MFI 水平。
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筛查直至第 6 天
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Imlifidase 的药代动力学 (PK) 概况：Cmax
大体时间：给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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Cmax = 给药后观察到的最大血浆酰亚胺浓度
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给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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Imlifidase 的 PK 概况：Tmax
大体时间：给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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Tmax = 给药后观察到的最大血浆酰亚胺浓度的时间点
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给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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Imlifidase 的 PK 概况：t1/2
大体时间：给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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t1/2=酰亚胺酶的终末半衰期（指药物血浆浓度降低50%所需的时间）。有不同的数学模型来描述药物如何在体内被吸收、分布、代谢和消除。
酰亚胺酶的时间-浓度曲线可以拟合所谓的二室模型。
该模型将身体分为中央隔室和外围隔室。
中央区室由血浆和组织组成，其中药物分布较快，而外周区由药物分布较慢的组织组成。
因此，酰亚胺酶的消除由半衰期短的初始阶段 (α-t1/2) 和半衰期较长的消除阶段 (β-t1/2) 组成。
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给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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Imlifidase 的 PK 概况：AUC
大体时间：给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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酰亚胺酶血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC)
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给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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Imlifidase 的 PK 概况：CL
大体时间：给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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酰亚胺酶清除率(CL)是指单位时间内清除的酰亚胺酶的血液量。
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给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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Imlifidase 的 PK 概况：分布体积 (V)
大体时间：给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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Vss = 与稳态相关的分布容积 VZ = 与消除阶段相关的分布容积
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给药前、30分钟、1小时、2小时、6小时、24小时、48小时、72小时、96小时、第6天、第8天、第1天和第15天
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抗药物抗体 (ADA) 浓度
大体时间：筛查直至第 180 天
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在整个研究过程中收集样品并分析抗酰亚胺酶 IgG 的存在。 Imlifidase 是化脓链球菌的 IgG 降解酶。 在参与本试验之前接触过链球菌的患者在接触酰亚胺酶之前也检测出 ADA 呈阳性。 |
筛查直至第 180 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Clinical Operations、Hansa Biopharma AB
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年4月30日
初级完成 (实际的)
2022年5月28日
研究完成 (实际的)
2022年11月16日
研究注册日期
首次提交
2019年3月27日
首先提交符合 QC 标准的
2019年3月28日
首次发布 (实际的)
2019年4月1日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年2月28日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年1月31日
最后验证
2024年1月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 16-HMedIdeS-12
- 2018-000022-66 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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