Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En studie av effektivitet og sikkerhet av imlifidase ved behandling av antistoffmediert avvisning hos nyretransplanterte pasienter

31. januar 2024 oppdatert av: Hansa Biopharma AB

En randomisert, åpen etikett, multisenter, aktiv kontroll, effektivitet og sikkerhet studie av imlifidase i eliminering av donorspesifikke anti-HLA-antistoffer ved behandling av aktiv antistoff-mediert avvisning hos nyretransplanterte pasienter

Formålet med denne studien er å undersøke hvor effektivt studiemedisinen imlifidase reduserer mengden donorspesifikke antistoffer (DSA) sammenlignet med plasmautvekslingsbehandling (PE), hos pasienter som har en aktiv eller kronisk aktiv antistoffmediert avstøtning (AMR) etter nylig blitt nyretransplantert. Hensikten er også å undersøke og sammenligne sikkerhet for disse to behandlingene.

20 pasienter vil bli behandlet med imlifidase og 10 med PE.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Antistoffer mot HLA-antigener har en sterk korrelasjon med allograftskade og tap. Behandling med imlifidase, PE og immunabsorpsjon (IA) har alle som mål å redusere antistoffnivået.

Denne studien vil sammenligne reduksjonen i DSA-nivåer etter behandling med imlifidase og PE hos pasienter diagnostisert med aktiv eller kronisk aktiv AMR (i henhold til Banff 2017-kriterier) med minst 25 % økning i serumkreatinin sammenlignet med siste måling før AMR ( Pasienter med forsinket graftfunksjon og AMR innen 10 dager etter nyretransplantasjon kan inkluderes uavhengig av serumkreatininnivå).

Inkluderte pasienter vil bli randomisert til å motta enten 1 dose imlifidase (0,25 mg/kg) eller 5-10 økter med PE (IA kan erstatte PE etter utrederens skjønn). Alle pasienter vil få puls metylprednisolon i 3 dager, med start før 1. behandling, etterfulgt av en nedtrappingsplan med prednisolon/prednison. Pasientene vil også få høy dose IVIg 3 dager etter imlifidasebehandling eller rett etter siste PE. I tillegg vil en enkelt dose rituximab gis 5 dager etter fullført IVIg-infusjon.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

30

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Australia
      • Adelaide, Australia, 5000
        • Royal Adelaide Hospital
      • Sydney, Australia
        • Royal Prince Alfred Hospital
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3050
        • The Royal Melbourne Hospital
  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90048
        • Cedars-Sinai Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
        • Brigham and Women Hospital
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Forente stater, 55905
        • Mayo Clinic
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10016
        • New York University Grossman School of Medicine
  • Frankrike
      • Bordeaux, Frankrike, 33076
        • Hôpital Pellegrin
      • Grenoble, Frankrike, 38043
        • CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
      • Paris, Frankrike, 75475
        • Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
      • Paris, Frankrike, 75743
        • Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
  • Tyskland
      • Berlin, Tyskland, 13353
        • Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
      • Hannover, Tyskland, 30625
        • Medizinische Hochschule Hannover
  • Østerrike
      • Vienna, Østerrike, 1090
        • Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Signert informert samtykke innhentet før eventuelle studierelaterte prosedyrer
  2. Vilje og evne til å følge protokollen
  3. Mannlige og/eller kvinnelige donornyremottakere alder ≥18 år på tidspunktet for screening
  4. Tilstedeværelse av DSA(er)
  5. Oppfyll Banff 2017-kriteriene for aktiv eller kronisk aktiv AMR
  6. Minst 25 % økning i serumkreatinin sammenlignet med siste individuelle verdi tatt før AMR. Pasienter med forsinket graftfunksjon og AMR innen 10 dager etter transplantasjon (bekreftet med nyrebiopsi) kan inkluderes uavhengig av serumkreatininnivå
  7. Kvinner i fertil alder vil eller i stand til å bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien. I sammenheng med denne studien er en effektiv metode definert som de som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig
  8. Menn som er villige til å bruke dobbelbarriere prevensjon fra første behandlingsdag til minst 2 måneder etter dosen av imlifidase, hvis ikke abstinent

Ekskluderingskriterier:

  1. Tidligere behandling med imlifidase
  2. Tidligere høydose IVIg-behandling (2 g/kg) innen 28 dager før inkludering
  3. Ammende eller gravide kvinner
  4. Betydelig unormale laboratorieresultater for generell serumscreening bedømt som upassende for inkludering i studien av etterforskeren
  5. Inntak av andre undersøkelsesmedisiner innen 5 halveringstider (eller lignende) av produktet før inkludering
  6. Klinisk relevant aktiv(e) infeksjon(er) vurdert av utrederen
  7. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening kan øke forsøkspersonens risiko ved å delta i studien, slik som alvorlig immunsvikt og alvorlig hjertesvikt [New York Heart Association (NYHA) klasse IV] eller alvorlig ukontrollert hjertesykdom
  8. Kjent allergi/følsomhet overfor imlifidase, IVIg og/eller rituximab og de respektive hjelpestoffene
  9. Pasienten kan ikke tolerere behandling med plasmaferese eller immunadsorpsjon, som bedømt av etterforskeren
  10. Uegnet til å delta i studien av andre grunner som vurderes av etterforskeren
  11. Positiv PCR-test for SARS-CoV-2-virusinfeksjon
  12. Nåværende diagnose eller historie med trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), eller kjent familiær historie med TTP

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Imlifidase
Personer randomisert til imlifidasebehandling fikk én intravenøs dose imlifidase, 0,25 mg/kg, administrert over 15 minutter.
Legemiddel: Imlifidase
Imlifidase er et immunoglobulin G (IgG)-nedbrytende enzym av Streptococcus pyrogenes som spalter alle de 4 humane underklassene av IgG med streng spesifisitet.
Andre navn:
  • HMED-IdeS, IdeS, IgG endopeptidase
Aktiv komparator: Plasmautveksling
Forsøkspersoner randomisert til plasmautvekslingsbehandling (PE) fikk 5-10 økter med PE, som bedømt av etterforskeren. Immunoadsorpsjon (IA) kan erstatte PE, etter etterforskerens skjønn.
Annen: Plasmautveksling
Pasientens plasma fjernes og kastes og pasienten mottar erstatningsdonorplasma, albumin eller en kombinasjon av albumin og saltvann. IA kan brukes i stedet for PE etter etterforskerens skjønn. IA oppnås ved å føre et individs plasma over kolonner som binder immunglobuliner og deretter sendes plasmaet tilbake til individet.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal reduksjon i donorspesifikke antistoffer (DSA) nivå i løpet av de 5 dagene etter start av behandling
Tidsramme: Behandlingsstart inntil 5 dager etter behandlingsstart

Maksimal reduksjon (%) i summen av DSA til enhver tid i løpet av de 5 dagene etter behandlingsstart.

Kun DSA med ≥1000 gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) ved forbehandling ble inkludert i beregningene.

Presisering: Jo høyere maksimal reduksjonsprosent, jo lavere er det gjenværende DSA-nivået.
Behandlingsstart inntil 5 dager etter behandlingsstart

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Reduksjon i DSA-nivåer etter behandling
Tidsramme: Visning frem til dag 180
DSA-nivåer ble vurdert ved alle besøk gjennom hele studien. Resultatene presenteres som reduksjon (%) fra baseline. Presisering: Jo høyere reduksjonsprosent, jo lavere er det gjenværende DSA-nivået. Vær oppmerksom på at en negativ reduksjonsverdi representerer en økning i DSA-nivået fra baseline.
Visning frem til dag 180
Anslått glomerulær filtreringshastighet (eGFR) nivåer
Tidsramme: Visning frem til dag 180
eGFR beregnet fra p-kreatinin er et mål på nyrefunksjonen. eGFR ble vurdert ved alle besøk gjennom hele studien.
Visning frem til dag 180
Urin Albumin/Creatinin ratio
Tidsramme: Forhåndsdosering til dag 180
Albumin/kreatinin-forholdet i urin er et mål på nyrefunksjonen.
Forhåndsdosering til dag 180
Antall pasienter med tap av graft innen 180 dager etter behandling
Tidsramme: Visning frem til dag 180
Informasjon om pasienter som opplevde tap av graft ble samlet inn gjennom hele studien.
Visning frem til dag 180
Antall pasienter med tegn eller ingen tegn på transplantasjonsglomerulopati på dag 180
Tidsramme: Dag 180
Biopsier samlet 180 dager etter behandling ble analysert for tegn på glomerulopati.
Dag 180
Antall pasienter med forskjellige typer nyrehistopatologi gjennom hele forsøket
Tidsramme: Visning, dag 29 og dag 180

Nyrebiopsier ble vurdert i henhold til Banff (2017) kriteriene ved screening (grunnlinje), dag 29 og dag 180.

Forkortelser: AMR=Antistoffmediert avvisning, CMR=cellemediert avvisning
Visning, dag 29 og dag 180
Antall pasienter med løst AMR som vurdert av Messenger Ribonukleinsyre (mRNA) nivåer
Tidsramme: Visning, dag 29 og dag 180
Nyrebiopsier ble tatt ved screening, dag 29 og dag 180. Endringer fra baseline i mRNA-nivåer ble vurdert som bevis på løst AMR.
Visning, dag 29 og dag 180
Antall administrerte økter med plasmautveksling (PE) og immunadsorpsjon (IA).
Tidsramme: Dag 1 til dag 180
Totalt antall administrerte PE- og IA-sesjoner til hver behandlingsgruppe presenteres under hele forsøket (dag 1 til dag 180) og for tidsperioden: start av IVIg-administrasjon til dag 180.
Dag 1 til dag 180
Totale serumimmunoglobulin G (IgG) nivåer frem til administrering av intravenøst ​​immunglobulin (IVIg)
Tidsramme: Fordose frem til dag 6

Totale serum-IgG-nivåer over tid etter behandling til administrering av IVIg.

Vær oppmerksom på at IVIg ble initiert på dag 4 (før 96 timers måling) for imlifidase-gruppen.
Fordose frem til dag 6
Antall pasienter med intakt IgG, enkeltspaltet IgG (scIgG), F(ab')2-fragmenter etter behandling frem til administrering av IVIg
Tidsramme: Behandlingsstart (dag 1) frem til administrering av IVIg på dag 4 (imlifidase-gruppe) og til administrering av IVIg innen dag 15 (PE-gruppe)

Tilstedeværelse av IgG, scIgG og F(ab')2 ble analysert ved bruk av natriumdodecyl-sulfat polyakrylamidgelelektroforese (SDS-PAGE)/western blot.

Merk at IVIg ble administrert på dag 4 (før 96 timers måling) til pasienter behandlet med imlifidase. Det ble derfor ikke utført analyser utover dette tidspunktet for denne gruppen.
Behandlingsstart (dag 1) frem til administrering av IVIg på dag 4 (imlifidase-gruppe) og til administrering av IVIg innen dag 15 (PE-gruppe)
DSA-funksjonalitet Bestemt av C1q-analyse før og etter behandling
Tidsramme: Visning frem til dag 6
En MFI-verdi over 6000 er en indikasjon på komplementfiksering. Analyse av DSA-funksjonalitet vurdert som gjennomsnittlige MFI-nivåer ble gjort før og etter behandling.
Visning frem til dag 6
Farmakokinetisk (PK) profil for imlifidase: Cmax
Tidsramme: Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
Cmax = Maksimal observert plasmakonsentrasjon av imlifidase etter dosering
Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
PK-profil for Imlifidase: Tmax
Tidsramme: Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
Tmax = Tidspunkt for maksimal observert plasmakonsentrasjon av imlifidase etter dosering
Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
PK-profil for Imlifidase: t1/2
Tidsramme: Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
t1/2 = terminal halveringstid for imlifidase (refererer til tiden det tar før plasmakonsentrasjonen av et legemiddel reduseres med 50 %) Ulike matematiske modeller er tilgjengelige for å beskrive hvordan legemidler adsorberes, distribueres, metaboliseres og elimineres fra kroppen. Tidskonsentrasjonskurven for imlifidase kan tilpasses den såkalte 2-romsmodellen. Denne modellen deler kroppen inn i et sentralt og et perifert rom. Det sentrale rommet består av plasma og vev hvor distribusjonen er rask og det perifere består av vev hvor distribusjonen av medikamentet er langsommere. Som et resultat består eliminasjonen av imlifidase av en initial fase med kort halveringstid (alfa-t1/2) og en eliminasjonsfase med lengre halveringstid (beta-t1/2).
Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
PK-profil for Imlifidase: AUC
Tidsramme: Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
Område under imlifidase plasmakonsentrasjon vs tid kurve (AUC)
Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
PK-profil for Imlifidase: CL
Tidsramme: Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
Clearance (CL) av imlifidase betyr volumet blod renset for imlifidase per tidsenhet.
Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
PK-profil for imlifidase: distribusjonsvolum (V)
Tidsramme: Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
Vss = distribusjonsvolum assosiert med steady state VZ = distribusjonsvolum assosiert med eliminasjonsfasen
Fordose, 30 min, 1 time, 2 timer, 6 timer, 24 timer, 48 timer, 72 timer, 96 timer, dag 6, dag 8, dag 1 og dag 15
Konsentrasjon av antistoff-antistoffer (ADA)
Tidsramme: Visning frem til dag 180

Prøver ble samlet og analysert for tilstedeværelse av anti-imlifidase IgG gjennom hele studien.

Imlifidase er et IgG-nedbrytende enzym av Streptococcus pyogenes. Pasienter som har vært eksponert for Streptococcus før de deltok i denne studien testet positivt for ADA også før eksponering for imlifidase.
Visning frem til dag 180

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Hansa Biopharma AB

Etterforskere

  • Studieleder: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

30. april 2019

Primær fullføring (Faktiske)

28. mai 2022

Studiet fullført (Faktiske)

16. november 2022

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

27. mars 2019

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

28. mars 2019

Først lagt ut (Faktiske)

1. april 2019

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

28. februar 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

31. januar 2024

Sist bekreftet

1. januar 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Andre studie-ID-numre

  • 16-HMedIdeS-12
  • 2018-000022-66 (EudraCT-nummer)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere