Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een werkzaamheids- en veiligheidsonderzoek van imlifidase bij de behandeling van door antilichamen gemedieerde afstoting bij niertransplantatiepatiënten

31 januari 2024 bijgewerkt door: Hansa Biopharma AB

Een gerandomiseerde, open-label, multicenter, actieve controle, werkzaamheid en veiligheidsstudie van imlifidase bij het elimineren van donorspecifieke anti-HLA-antilichamen bij de behandeling van door actieve antilichamen gemedieerde afstoting bij niertransplantatiepatiënten

Het doel van deze studie is om te onderzoeken hoe efficiënt de onderzoeksmedicatie imlifidase de hoeveelheid donorspecifieke antilichamen (DSA) vermindert in vergelijking met plasma-uitwisselingstherapie (PE), bij patiënten met een actieve of chronische actieve antilichaam-gemedieerde afstoting (AMR) na onlangs een niertransplantatie ondergaan. Het doel is ook om de veiligheid van deze twee behandelingen te onderzoeken en te vergelijken.

20 patiënten zullen worden behandeld met imlifidase en 10 met PE.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Antilichamen tegen HLA-antigenen hebben een sterke correlatie met letsel en verlies van transplantaat. Behandeling met imlifidase, PE en immunoabsorptie (IA) hebben allemaal tot doel de antilichaamspiegels te verlagen.

Deze studie vergelijkt de verlaging van de DSA-spiegels na behandeling met imlifidase en PE bij patiënten bij wie de diagnose actieve of chronische actieve AMR is gesteld (volgens de criteria van Banff 2017) met een stijging van het serumcreatinine van ten minste 25% in vergelijking met de laatste meting voorafgaand aan de AMR ( Patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie en AMR binnen 10 dagen na niertransplantatie kunnen worden opgenomen, ongeacht de serumcreatininespiegel).

Geïncludeerde patiënten zullen worden gerandomiseerd om ofwel 1 dosis imlifidase (0,25 mg/kg) of 5-10 sessies PE's te krijgen (IA kan PE vervangen naar goeddunken van de onderzoeker). Alle patiënten krijgen 3 dagen pulserend methylprednisolon, te beginnen voor de 1e behandeling, gevolgd door een afbouwend schema met prednisolon/prednison. De patiënten krijgen ook een hoge dosis IVIg 3 dagen na de behandeling met imlifidase of direct na de laatste PE. Daarnaast zal een enkele dosis rituximab worden gegeven 5 dagen na voltooide IVIg-infusie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

30

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Australië
      • Adelaide, Australië, 5000
        • Royal Adelaide Hospital
      • Sydney, Australië
        • Royal Prince Alfred Hospital
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australië, 3050
        • The Royal Melbourne Hospital
  • Duitsland
      • Berlin, Duitsland, 13353
        • Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
      • Hannover, Duitsland, 30625
        • Medizinische Hochschule Hannover
  • Frankrijk
      • Bordeaux, Frankrijk, 33076
        • Hôpital Pellegrin
      • Grenoble, Frankrijk, 38043
        • CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
      • Paris, Frankrijk, 75475
        • Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
      • Paris, Frankrijk, 75743
        • Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
  • Oostenrijk
      • Vienna, Oostenrijk, 1090
        • Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW
  • Verenigde Staten
    • California
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90048
        • Cedars-Sinai Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
        • Brigham and Women Hospital
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Verenigde Staten, 55905
        • Mayo Clinic
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10016
        • New York University Grossman School of Medicine

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen vóór enige studiegerelateerde procedures
  2. Bereidheid en vermogen om het protocol na te leven
  3. Mannelijke en/of vrouwelijke ontvangers van donornieren die ten tijde van de screening ≥18 jaar oud zijn
  4. Aanwezigheid van DSA('s)
  5. Voldoe aan de criteria van Banff 2017 voor actieve of chronisch actieve AMR
  6. Ten minste 25% stijging van serumcreatinine in vergelijking met de laatste individuele waarde die voorafgaand aan de AMR werd genomen. Patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie en AMR binnen 10 dagen na transplantatie (bevestigd door nierbiopsie) kunnen worden opgenomen, ongeacht de serumcreatininespiegel
  7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die tijdens het onderzoek ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken. In de context van deze studie wordt een effectieve methode gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag uitvalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik
  8. Mannen die vanaf de eerste dag van de behandeling tot ten minste 2 maanden na de dosis imlifidase bereid zijn om anticonceptie met dubbele barrière te gebruiken, indien zij zich niet onthouden

Uitsluitingscriteria:

  1. Eerdere behandeling met imlifidase
  2. Eerdere hoge dosis IVIg-behandeling (2 g/kg) binnen 28 dagen voorafgaand aan opname
  3. Zogende of zwangere vrouwtjes
  4. Significant abnormale algemene laboratoriumresultaten van serumscreening die door de onderzoeker ongepast werden geacht voor opname in het onderzoek
  5. Inname van andere geneesmiddelen in onderzoek binnen 5 halfwaardetijden (of vergelijkbaar) van het product voorafgaand aan opname
  6. Klinisch relevante actieve infectie(s) zoals beoordeeld door de onderzoeker
  7. Elke aandoening die naar de mening van de onderzoeker het risico van de proefpersoon zou kunnen verhogen door deel te nemen aan het onderzoek, zoals ernstige immuundeficiëntie en ernstige hartinsufficiëntie [New York Heart Association (NYHA) Klasse IV] of ernstige ongecontroleerde hartziekte
  8. Bekende allergie/gevoeligheid voor imlifidase, IVIg en/of rituximab en de respectievelijke hulpstoffen
  9. Patiënt kan behandeling met plasmaferese of immunoadsorptie niet verdragen, zoals beoordeeld door de onderzoeker
  10. Ongeschikt om deel te nemen aan het onderzoek om enige andere reden, zoals beoordeeld door de onderzoeker
  11. Positieve PCR-test voor infectie met SARS-CoV-2-virus
  12. Huidige diagnose of voorgeschiedenis van trombotische trombocytopenische purpura (TTP), of bekende familiale voorgeschiedenis van TTP

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Imlifidase
Proefpersonen die gerandomiseerd waren naar behandeling met imlifidase kregen één intraveneuze dosis imlifidase, 0,25 mg/kg, toegediend gedurende 15 minuten.
Geneesmiddel: Imlifidase
Imlifidase is een immunoglobuline G (IgG) afbrekend enzym van Streptococcus pyrogenes dat alle vier de menselijke subklassen van IgG met strikte specificiteit splitst.
Andere namen:
  • HMED-IdeS, IdeS, IgG-endopeptidase
Actieve vergelijker: Plasma-uitwisseling
Proefpersonen die gerandomiseerd waren naar een plasma-uitwisselingsbehandeling (PE), kregen 5-10 sessies PE, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Immunoadsorptie (IA) zou PE kunnen vervangen, naar goeddunken van de onderzoeker.
Ander: Plasma-uitwisseling
Het plasma van de patiënt wordt verwijderd en weggegooid en de patiënt krijgt vervangend donorplasma, albumine of een combinatie van albumine en zoutoplossing. Naar goeddunken van de onderzoeker kan IA worden gebruikt in plaats van PE. IA wordt bereikt door het plasma van een proefpersoon over kolommen te leiden die immunoglobulinen binden en vervolgens wordt het plasma teruggevoerd naar de proefpersoon.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maximale verlaging van het niveau van donorspecifieke antilichamen (DSA) gedurende de 5 dagen na aanvang van de behandeling
Tijdsspanne: Start van de behandeling tot 5 dagen na start van de behandeling

Maximale reductie (%) van de som van DSA op elk moment gedurende de 5 dagen na aanvang van de behandeling.

Alleen DSA met een gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) van ≥1000 bij voorbehandeling werd in de berekeningen opgenomen.

Toelichting: Hoe hoger het maximale reductiepercentage, hoe lager het resterende DSA-niveau.
Start van de behandeling tot 5 dagen na start van de behandeling

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vermindering van DSA-niveaus na behandeling
Tijdsspanne: Screening tot dag 180
DSA-niveaus werden bij alle bezoeken tijdens het onderzoek beoordeeld. De resultaten worden weergegeven als reductie (%) ten opzichte van de uitgangssituatie. Toelichting: Hoe hoger het reductiepercentage, hoe lager het resterende DSA-niveau. Houd er rekening mee dat een negatieve reductiewaarde een stijging van het DSA-niveau ten opzichte van de uitgangswaarde vertegenwoordigt.
Screening tot dag 180
Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) niveaus
Tijdsspanne: Screening tot dag 180
eGFR zoals berekend uit p-creatinine is een maatstaf voor de nierfunctie. De eGFR werd bij alle bezoeken tijdens het onderzoek beoordeeld.
Screening tot dag 180
Verhouding urine-albumine/creatinine
Tijdsspanne: Predosering tot dag 180
De verhouding albumine/creatinine in de urine is een maatstaf voor de nierfunctie.
Predosering tot dag 180
Aantal patiënten met transplantaatverlies binnen 180 dagen behandeling
Tijdsspanne: Screening tot dag 180
Tijdens het onderzoek werd informatie verzameld over patiënten die transplantaatverlies ervoeren.
Screening tot dag 180
Aantal patiënten met tekenen of geen tekenen van transplantatieglomerulopathie op dag 180
Tijdsspanne: Dag 180
Biopsieën die 180 dagen na de behandeling werden verzameld, werden geanalyseerd op tekenen van glomerulopathie.
Dag 180
Aantal patiënten met verschillende soorten nierhistopathologie gedurende de proef
Tijdsspanne: Screening, dag 29 en dag 180

Nierbiopten werden beoordeeld volgens de criteria van Banff (2017) bij screening (basislijn), dag 29 en dag 180.

Afkortingen: AMR=Antilichaam-gemedieerde afstoting, CMR=cel-gemedieerde afstoting
Screening, dag 29 en dag 180
Aantal patiënten met opgeloste AMR, beoordeeld aan de hand van de niveaus van messenger-ribonucleïnezuur (mRNA).
Tijdsspanne: Screening, dag 29 en dag 180
Nierbiopten werden genomen tijdens de screening, dag 29 en dag 180. Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in mRNA-niveaus werden beoordeeld als bewijs van opgeloste AMR.
Screening, dag 29 en dag 180
Aantal toegediende sessies voor plasma-uitwisseling (PE) en immunoadsorptie (IA).
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 180
Het totale aantal toegediende PE- en IA-sessies voor elke behandelingsgroep wordt weergegeven tijdens het volledige onderzoek (dag 1 tot dag 180) en voor de tijdsperiode: start van IVIg-toediening tot dag 180.
Dag 1 tot dag 180
Totale serumimmunoglobuline G (IgG)-waarden tot toediening van intraveneus immunoglobuline (IVIg)
Tijdsspanne: Pre-dosis tot dag 6

Totale serum-IgG-spiegels in de loop van de tijd na de behandeling tot aan de toediening van IVIg.

Houd er rekening mee dat IVIg werd gestart op dag 4 (vóór de meting van 96 uur) voor de imlifidasegroep.
Pre-dosis tot dag 6
Aantal patiënten met intact IgG, enkelvoudig gesplitst IgG (scIgG), F(ab')2-fragmenten na behandeling tot toediening van IVIg
Tijdsspanne: Start van de behandeling (dag 1) tot toediening van IVIg op dag 4 (imlifidasegroep) en tot toediening van IVIg op dag 15 (PE-groep)

De aanwezigheid van IgG, scIgG en F(ab')2 werd geanalyseerd met behulp van natriumdodecylsulfaatpolyacrylamidegelelektroforese (SDS-PAGE)/western blot.

Merk op dat IVIg werd toegediend op dag 4 (vóór de meting van 96 uur) aan patiënten die werden behandeld met imlifidase. Daarom zijn er voor deze groep geen analyses na dit tijdstip uitgevoerd.
Start van de behandeling (dag 1) tot toediening van IVIg op dag 4 (imlifidasegroep) en tot toediening van IVIg op dag 15 (PE-groep)
DSA-functionaliteit bepaald door C1q-analyse vóór en na de behandeling
Tijdsspanne: Screening tot dag 6
Een MFI-waarde boven de 6000 duidt op complementfixatie. Analyse van de DSA-functionaliteit beoordeeld als gemiddelde MFI-niveaus werd vóór en na de behandeling uitgevoerd.
Screening tot dag 6
Farmacokinetisch (PK) profiel van Imlifidase: Cmax
Tijdsspanne: Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
Cmax = Maximaal waargenomen plasmaconcentratie van imlifidase na dosering
Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
PK-profiel van Imlifidase: Tmax
Tijdsspanne: Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
Tmax = Tijdspunt voor de maximale waargenomen plasmaconcentratie van imlifidase na dosering
Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
PK-profiel van Imlifidase: t1/2
Tijdsspanne: Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
t1/2 = terminale halfwaardetijd van imlifidase (verwijst naar de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van een geneesmiddel met 50% te laten dalen). Er zijn verschillende wiskundige modellen beschikbaar om te beschrijven hoe geneesmiddelen worden geadsorbeerd, gedistribueerd, gemetaboliseerd en uit het lichaam worden geëlimineerd. De tijdconcentratiecurve van imlifidase zou kunnen worden aangepast aan het zogenaamde 2-compartimentenmodel. Dit model verdeelt het lichaam in een centraal en een perifeer compartiment. Het centrale compartiment bestaat uit plasma en weefsels waar de distributie snel is en het perifere compartiment bestaat uit weefsels waar de distributie van het medicijn langzamer is. Als gevolg hiervan bestaat de eliminatie van imlifidase uit een initiële fase met een korte halfwaardetijd (alfa-t1/2) en een eliminatiefase met een langere halfwaardetijd (bèta-t1/2).
Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
PK-profiel van Imlifidase: AUC
Tijdsspanne: Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
Oppervlakte onder de plasmaconcentratie van imlifidase versus tijdcurve (AUC)
Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
PK-profiel van Imlifidase: CL
Tijdsspanne: Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
Klaring (CL) van imlifidase betekent het volume bloed dat per tijdseenheid wordt geklaard van imlifidase.
Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
PK-profiel van Imlifidase: distributievolume (V)
Tijdsspanne: Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
Vss = distributievolume geassocieerd met steady-state VZ = distributievolume geassocieerd met de eliminatiefase
Pre-dosis, 30 min, 1 uur, 2 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 72 uur, 96 uur, Dag 6, Dag 8, Dag 1 en Dag 15
Concentratie van antimedicijnantilichamen (ADA's)
Tijdsspanne: Screening tot dag 180

Gedurende het gehele onderzoek werden monsters verzameld en geanalyseerd op de aanwezigheid van anti-imlifidase IgG.

Imlifidase is een IgG-afbrekend enzym van Streptococcus pyogenes. Patiënten die vóór deelname aan dit onderzoek aan Streptococcus waren blootgesteld, testten ook vóór blootstelling aan imlifidase positief op ADA.
Screening tot dag 180

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Hansa Biopharma AB

Onderzoekers

  • Studie directeur: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

30 april 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

28 mei 2022

Studie voltooiing (Werkelijk)

16 november 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

27 maart 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

28 maart 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

1 april 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

28 februari 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

31 januari 2024

Laatst geverifieerd

1 januari 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Andere studie-ID-nummers

  • 16-HMedIdeS-12
  • 2018-000022-66 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren