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Eine Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Imlifidase bei der Behandlung von Antikörper-vermittelter Abstoßung bei Nierentransplantationspatienten

31. Januar 2024 aktualisiert von: Hansa Biopharma AB

Eine randomisierte, offene, multizentrische, aktive Kontroll-, Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Imlifidase bei der Eliminierung spenderspezifischer Anti-HLA-Antikörper bei der Behandlung von aktiver Antikörper-vermittelter Abstoßung bei Nierentransplantationspatienten

Der Zweck dieser Studie ist es zu untersuchen, wie effizient die Studienmedikation Imlifidase die Menge an spenderspezifischen Antikörpern (DSA) im Vergleich zu einer Plasmaaustausch (PE)-Therapie bei Patienten reduziert, die eine aktive oder chronisch aktive Antikörper-vermittelte Abstoßung (AMR) nach sich ziehen wurde kürzlich nierentransplantiert. Der Zweck besteht auch darin, die Sicherheit dieser beiden Behandlungen zu untersuchen und zu vergleichen.

20 Patienten werden mit Imlifidase und 10 mit PE behandelt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Antikörper gegen HLA-Antigene haben eine starke Korrelation mit Allotransplantatverletzung und -verlust. Die Behandlung mit Imlifidase, PE und Immunabsorption (IA) zielt alle darauf ab, die Antikörperspiegel zu senken.

In dieser Studie wird die Verringerung der DSA-Spiegel nach Behandlung mit Imlifidase und PE bei Patienten verglichen, bei denen eine aktive oder chronisch aktive AMR (gemäß Banff-Kriterien von 2017) diagnostiziert wurde und die einen Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 25 % im Vergleich zur letzten Messung vor der AMR aufweisen ( Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion und AMR innerhalb von 10 Tagen nach der Nierentransplantation können unabhängig vom Serumkreatininspiegel aufgenommen werden).

Die eingeschlossenen Patienten werden randomisiert und erhalten entweder 1 Dosis Imlifidase (0,25 mg/kg) oder 5-10 PE-Sitzungen (IA kann PE nach Ermessen des Prüfarztes ersetzen). Alle Patienten erhalten 3 Tage lang gepulstes Methylprednisolon, beginnend vor der 1. Behandlung, gefolgt von einem ausschleichenden Schema mit Prednisolon/Prednison. Die Patienten erhalten außerdem 3 Tage nach der Behandlung mit Imlifidase oder direkt nach der letzten PE hochdosiertes IVIg. Zusätzlich wird 5 Tage nach Abschluss der IVIg-Infusion eine Einzeldosis Rituximab verabreicht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

30

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
      • Adelaide, Australien, 5000
        • Royal Adelaide Hospital
      • Sydney, Australien
        • Royal Prince Alfred Hospital
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3050
        • The Royal Melbourne Hospital
  • Deutschland
      • Berlin, Deutschland, 13353
        • Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
      • Hannover, Deutschland, 30625
        • Medizinische Hochschule Hannover
  • Frankreich
      • Bordeaux, Frankreich, 33076
        • Hôpital Pellegrin
      • Grenoble, Frankreich, 38043
        • CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
      • Paris, Frankreich, 75475
        • Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
      • Paris, Frankreich, 75743
        • Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90048
        • Cedars-Sinai Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
        • Brigham and Women Hospital
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10016
        • New York University Grossman School of Medicine
  • Österreich
      • Vienna, Österreich, 1090
        • Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor allen studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde
  2. Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung des Protokolls
  3. Männliche und/oder weibliche Spendernierenempfänger sind zum Zeitpunkt des Screenings ≥ 18 Jahre alt
  4. Vorhandensein von DSA(s)
  5. Erfüllen Sie die Kriterien von Banff 2017 für aktive oder chronisch aktive AMR
  6. Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 25 % im Vergleich zum letzten individuellen Wert, der vor der AMR gemessen wurde. Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion und AMR innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation (bestätigt durch Nierenbiopsie) können unabhängig vom Serumkreatininspiegel aufgenommen werden
  7. Frauen im gebärfähigen Alter, die bereit oder in der Lage sind, während der gesamten Studie mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Im Zusammenhang mit dieser Studie wird eine effektive Methode als solche definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt
  8. Männer, die bereit sind, ab dem ersten Behandlungstag bis mindestens 2 Monate nach der Imlifidase-Dosis eine Doppelbarriere-Kontrazeption anzuwenden, wenn sie nicht abstinent sind

Ausschlusskriterien:

  1. Vorherige Behandlung mit Imlifidase
  2. Vorherige hochdosierte IVIg-Behandlung (2 g/kg) innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme
  3. Stillende oder trächtige Weibchen
  4. Signifikant anormale allgemeine Serum-Screening-Laborergebnisse, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme in die Studie erachtet werden
  5. Einnahme anderer Prüfpräparate innerhalb von 5 Halbwertszeiten (oder ähnlich) des Produkts vor der Aufnahme
  6. Klinisch relevante aktive Infektion(en) nach Einschätzung des Prüfarztes
  7. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Probanden durch die Teilnahme an der Studie erhöhen könnte, wie schwere Immunschwäche und schwere Herzinsuffizienz [New York Heart Association (NYHA) Klasse IV] oder schwere unkontrollierte Herzerkrankung
  8. Bekannte Allergie/Empfindlichkeit gegen Imlifidase, IVIg und/oder Rituximab und die jeweiligen Hilfsstoffe
  9. Der Patient ist nach Einschätzung des Prüfarztes nicht in der Lage, eine Behandlung mit Plasmapherese oder Immunadsorption zu vertragen
  10. Ungeeignet zur Teilnahme an der Studie aus anderen Gründen, wie vom Prüfarzt beurteilt
  11. Positiver PCR-Test auf SARS-CoV-2-Virusinfektion
  12. Aktuelle Diagnose oder Vorgeschichte einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) oder bekannte familiäre Vorgeschichte von TTP

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Imlifidase
Probanden, die randomisiert einer Imlifidase-Behandlung zugeteilt wurden, erhielten eine intravenöse Dosis Imlifidase, 0,25 mg/kg, verabreicht über 15 Minuten.
Arzneimittel: Imlifidase
Imlifidase ist ein Immunglobulin G (IgG) abbauendes Enzym von Streptococcus pyrogenes, das alle 4 menschlichen Unterklassen von IgG mit strenger Spezifität spaltet.
Andere Namen:
  • HMED-IdeS, IdeS, IgG-Endopeptidase
Aktiver Komparator: Plasmaaustausch
Probanden, die nach dem Zufallsprinzip einer Plasmaaustauschbehandlung (PE) unterzogen wurden, erhielten nach Einschätzung des Prüfarztes 5–10 PE-Sitzungen. Immunadsorption (IA) könnte nach Ermessen des Prüfarztes PE ersetzen.
Sonstiges: Plasmaaustausch
Das Plasma des Probanden wird entnommen und entsorgt und der Proband erhält Ersatzspenderplasma, Albumin oder eine Kombination aus Albumin und Kochsalzlösung. IA kann nach Ermessen des Prüfers anstelle von PE verwendet werden. IA wird erreicht, indem das Plasma eines Probanden über Säulen geleitet wird, die Immunglobuline binden, und das Plasma dann an den Probanden zurückgeleitet wird.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximale Reduzierung des Spiegels spenderspezifischer Antikörper (DSA) während der 5 Tage nach Beginn der Behandlung
Zeitfenster: Behandlungsbeginn bis 5 Tage nach Behandlungsbeginn

Maximale Reduzierung (%) der DSA-Summe zu jedem Zeitpunkt während der 5 Tage nach Beginn der Behandlung.

In die Berechnungen wurden nur DSA mit einer mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) von ≥ 1000 vor der Behandlung einbezogen.

Erläuterung: Je höher der maximale Reduzierungsprozentsatz, desto niedriger ist der verbleibende DSA-Wert.
Behandlungsbeginn bis 5 Tage nach Behandlungsbeginn

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Reduzierung des DSA-Spiegels nach der Behandlung
Zeitfenster: Screening bis Tag 180
Die DSA-Werte wurden bei allen Besuchen während der Studie bestimmt. Die Ergebnisse werden als Reduktion (%) gegenüber dem Ausgangswert dargestellt. Erläuterung: Je höher der Reduktionsprozentsatz, desto niedriger ist der verbleibende DSA-Wert. Bitte beachten Sie, dass ein negativer Reduktionswert einen Anstieg des DSA-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert darstellt.
Screening bis Tag 180
Geschätzte Werte der glomerulären Filtrationsrate (eGFR).
Zeitfenster: Screening bis Tag 180
Die aus p-Kreatinin berechnete eGFR ist ein Maß für die Nierenfunktion. Die eGFR wurde bei allen Besuchen während der Studie bewertet.
Screening bis Tag 180
Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin
Zeitfenster: Vordosis bis zum 180. Tag
Das Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin ist ein Maß für die Nierenfunktion.
Vordosis bis zum 180. Tag
Anzahl der Patienten mit Transplantatverlust innerhalb von 180 Tagen nach der Behandlung
Zeitfenster: Screening bis Tag 180
Während der gesamten Studie wurden Informationen über Patienten gesammelt, bei denen ein Transplantatverlust auftrat.
Screening bis Tag 180
Anzahl der Patienten mit oder ohne Anzeichen einer Transplantationsglomerulopathie am Tag 180
Zeitfenster: Tag 180
180 Tage nach der Behandlung entnommene Biopsien wurden auf Anzeichen einer Glomerulopathie analysiert.
Tag 180
Anzahl der Patienten mit unterschiedlichen Arten von Nierenhistopathologie während der Studie
Zeitfenster: Screening, Tag 29 und Tag 180

Nierenbiopsien wurden gemäß den Kriterien von Banff (2017) beim Screening (Grundlinie), am 29. und am 180. Tag beurteilt.

Abkürzungen: AMR = Antikörper-vermittelte Abstoßung, CMR = zellvermittelte Abstoßung
Screening, Tag 29 und Tag 180
Anzahl der Patienten mit behobener AMR, bewertet anhand der Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-Spiegel
Zeitfenster: Screening, Tag 29 und Tag 180
Am 29. und 180. Tag des Screenings wurden Nierenbiopsien entnommen. Veränderungen der mRNA-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert wurden als Beweis für eine abgeklungene AMR gewertet.
Screening, Tag 29 und Tag 180
Anzahl der verabreichten Plasmaaustausch- (PE) und Immunadsorptions- (IA) Sitzungen
Zeitfenster: Tag 1 bis Tag 180
Die Gesamtzahl der verabreichten PE- und IA-Sitzungen für jede Behandlungsgruppe wird während des gesamten Versuchs (Tag 1 bis Tag 180) und für den Zeitraum: Beginn der IVIg-Verabreichung bis Tag 180 dargestellt.
Tag 1 bis Tag 180
Gesamtserum-Immunglobulin-G (IgG)-Spiegel bis zur Verabreichung von intravenösem Immunglobulin (IVIg)
Zeitfenster: Vordosis bis zum 6. Tag

Gesamtserum-IgG-Spiegel im Zeitverlauf nach der Behandlung bis zur Verabreichung von IVIg.

Bitte beachten Sie, dass IVIg für die Imlifidase-Gruppe am Tag 4 (vor der 96-Stunden-Messung) begonnen wurde.
Vordosis bis zum 6. Tag
Anzahl der Patienten mit intaktem IgG, einfach gespaltenem IgG (scIgG) und F(ab')2-Fragmenten nach der Behandlung bis zur Verabreichung von IVIg
Zeitfenster: Beginn der Behandlung (Tag 1) bis zur Verabreichung von IVIg am Tag 4 (Imlifidase-Gruppe) und bis zur Verabreichung von IVIg innerhalb des Tages 15 (PE-Gruppe)

Das Vorhandensein von IgG, scIgG und F(ab')2 wurde mittels Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE)/Western Blot analysiert.

Bemerkenswert ist, dass IVIg am Tag 4 (vor der 96-Stunden-Messung) an mit Imlifidase behandelte Patienten verabreicht wurde. Daher wurden für diese Gruppe keine Analysen über diesen Zeitpunkt hinaus durchgeführt.
Beginn der Behandlung (Tag 1) bis zur Verabreichung von IVIg am Tag 4 (Imlifidase-Gruppe) und bis zur Verabreichung von IVIg innerhalb des Tages 15 (PE-Gruppe)
DSA-Funktionalität bestimmt durch C1q-Analyse vor und nach der Behandlung
Zeitfenster: Screening bis Tag 6
Ein MFI-Wert über 6000 weist auf eine Komplementfixierung hin. Die Analyse der DSA-Funktionalität, bewertet als mittlere MFI-Werte, wurde vor und nach der Behandlung durchgeführt.
Screening bis Tag 6
Pharmakokinetisches (PK) Profil von Imlifidase: Cmax
Zeitfenster: Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
Cmax = Maximal beobachtete Plasmakonzentration von Imlifidase nach der Dosierung
Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
PK-Profil von Imlifidase: Tmax
Zeitfenster: Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
Tmax = Zeitpunkt der maximalen beobachteten Plasmakonzentration von Imlifidase nach der Dosierung
Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
PK-Profil von Imlifidase: t1/2
Zeitfenster: Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
t1/2 = terminale Halbwertszeit von Imlifidase (bezieht sich auf die Zeit, die benötigt wird, bis die Plasmakonzentration eines Arzneimittels um 50 % abnimmt). Es stehen verschiedene mathematische Modelle zur Verfügung, um zu beschreiben, wie Arzneimittel absorbiert, verteilt, metabolisiert und aus dem Körper ausgeschieden werden. Die Zeit-Konzentrations-Kurve von Imlifidase konnte an das sogenannte 2-Kompartiment-Modell angepasst werden. Dieses Modell unterteilt den Körper in ein zentrales und ein peripheres Fach. Das zentrale Kompartiment besteht aus Plasma und Geweben, in denen die Verteilung des Arzneimittels schnell erfolgt, und das periphere Kompartiment besteht aus Geweben, in denen die Verteilung des Arzneimittels langsamer erfolgt. Daher besteht die Elimination von Imlifidase aus einer Anfangsphase mit kurzer Halbwertszeit (Alpha-t1/2) und einer Eliminationsphase mit längerer Halbwertszeit (Beta-t1/2).
Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
PK-Profil von Imlifidase: AUC
Zeitfenster: Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
Fläche unter der Imlifidase-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC)
Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
PK-Profil von Imlifidase: CL
Zeitfenster: Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
Unter Clearance (CL) von Imlifidase versteht man das Blutvolumen, das pro Zeiteinheit von Imlifidase befreit wird.
Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
PK-Profil von Imlifidase: Verteilungsvolumen (V)
Zeitfenster: Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
Vss = Verteilungsvolumen im Zusammenhang mit dem Steady-State VZ = Verteilungsvolumen im Zusammenhang mit der Eliminationsphase
Vordosis: 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden, 96 Stunden, Tag 6, Tag 8, Tag 1 und Tag 15
Konzentration von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs)
Zeitfenster: Screening bis Tag 180

Während der gesamten Studie wurden Proben gesammelt und auf das Vorhandensein von Anti-Imlifidase-IgG analysiert.

Imlifidase ist ein IgG-abbauendes Enzym von Streptococcus pyogenes. Patienten, die vor der Teilnahme an dieser Studie Streptokokken ausgesetzt waren, wurden auch vor der Imlifidase-Exposition positiv auf ADA getestet.
Screening bis Tag 180

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Hansa Biopharma AB

Ermittler

  • Studienleiter: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

30. April 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. Mai 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

16. November 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. März 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. März 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

1. April 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

28. Februar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. Januar 2024

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Andere Studien-ID-Nummern

  • 16-HMedIdeS-12
  • 2018-000022-66 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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