Uno studio sull'efficacia e la sicurezza dell'imlifidase nel trattamento del rigetto mediato da anticorpi nei pazienti sottoposti a trapianto di rene
31 gennaio 2024 aggiornato da: Hansa Biopharma AB
Uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, sul controllo attivo, sull'efficacia e sulla sicurezza dell'imlifidase nell'eliminazione degli anticorpi anti-HLA specifici del donatore nel trattamento del rigetto attivo mediato da anticorpi nei pazienti sottoposti a trapianto di rene
Lo scopo di questo studio è indagare in che modo il farmaco in studio imlifidase riduce efficacemente la quantità di anticorpi specifici del donatore (DSA) rispetto alla terapia di plasmaferesi (PE), in pazienti che hanno un rigetto mediato da anticorpi attivo o cronico attivo (AMR) dopo stato recentemente trapiantato di rene. Lo scopo è anche quello di indagare e confrontare la sicurezza per questi due trattamenti.
20 pazienti saranno trattati con imlifidase e 10 con EP.
Panoramica dello studio
Stato
Completato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Gli anticorpi contro gli antigeni HLA hanno una forte correlazione con il danno e la perdita dell'allotrapianto. Il trattamento con imlifidase, PE e immunoassorbimento (IA) mirano tutti a ridurre i livelli di anticorpi.
Questo studio confronterà la riduzione dei livelli di DSA dopo il trattamento con imlifidase e EP in pazienti con diagnosi di AMR attivo o cronico attivo (secondo i criteri di Banff 2017) con un aumento di almeno il 25% della creatinina sierica rispetto all'ultima misurazione prima dell'AMR ( I pazienti con funzionalità del trapianto ritardata e AMR entro 10 giorni dal trapianto di rene possono essere inclusi indipendentemente dal livello di creatinina sierica).
I pazienti inclusi saranno randomizzati per ricevere 1 dose di imlifidase (0,25 mg/kg) o 5-10 sessioni di PE (l'IA può sostituire la PE a discrezione dello sperimentatore). Tutti i pazienti riceveranno metilprednisolone pulsato per 3 giorni, iniziando prima del 1o trattamento, seguito da un programma di riduzione graduale con prednisolone/prednisone. I pazienti riceveranno anche alte dosi di IVIg 3 giorni dopo il trattamento con imlifidase o direttamente dopo l'ultima EP. Inoltre, verrà somministrata una singola dose di rituximab 5 giorni dopo il completamento dell'infusione di IVIg.
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Effettivo)
30
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Adelaide, Australia, 5000
- Royal Adelaide Hospital
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Sydney, Australia
- Royal Prince Alfred Hospital
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Australia, 3050
- The Royal Melbourne Hospital
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Vienna, Austria, 1090
- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW
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Bordeaux, Francia, 33076
- Hopital Pellegrin
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Grenoble, Francia, 38043
- CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
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Paris, Francia, 75475
- Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
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Paris, Francia, 75743
- Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
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Berlin, Germania, 13353
- Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
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Hannover, Germania, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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California
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Brigham and Women Hospital
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10016
- New York University Grossman School of Medicine
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)
Accetta volontari sani
No
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
- Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo
- - Destinatari di rene da donatore maschio e/o femmina di età ≥18 anni al momento dello screening
- Presenza di DSA
- Soddisfa i criteri Banff 2017 per AMR attivo o cronico attivo
- Aumento di almeno il 25% della creatinina sierica rispetto all'ultimo valore individuale rilevato prima dell'AMR. I pazienti con funzione del trapianto ritardata e AMR entro 10 giorni dal trapianto (confermata dalla biopsia renale) possono essere inclusi indipendentemente dal livello di creatinina sierica
- - Donne in eta' fertile disposte o in grado di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio. Nel contesto di questo studio, un metodo efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto
- Uomini disposti a utilizzare la contraccezione a doppia barriera dal primo giorno di trattamento fino ad almeno 2 mesi dopo la dose di imlifidase, se non astinenti
Criteri di esclusione:
- Precedente trattamento con imlifidase
- Precedente trattamento con alte dosi di IVIg (2 g/kg) entro 28 giorni prima dell'inclusione
- Donne in allattamento o in gravidanza
- Risultati di laboratorio di screening del siero generale significativamente anormali giudicati inappropriati per l'inclusione nello studio dallo sperimentatore
- Assunzione di altri farmaci sperimentali entro 5 emivite (o simili) del prodotto prima dell'inclusione
- Infezioni attive clinicamente rilevanti secondo il giudizio dello sperimentatore
- Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio del soggetto partecipando allo studio come grave deficienza immunitaria e grave insufficienza cardiaca [New York Heart Association (NYHA) Classe IV] o grave malattia cardiaca incontrollata
- Allergia/sensibilità nota a imlifidase, IVIg e/o rituximab e ai rispettivi eccipienti
- Paziente incapace di tollerare il trattamento con plasmaferesi o immunoassorbimento, come giudicato dallo sperimentatore
- - Non idoneo a partecipare allo studio per qualsiasi altro motivo a giudizio dello sperimentatore
- Test PCR positivo per infezione da virus SARS-CoV-2
- Diagnosi attuale o storia di porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o storia familiare nota di TTP
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Imlifidase
I soggetti randomizzati al trattamento con imlifidase hanno ricevuto una dose endovenosa di imlifidase, 0,25 mg/kg, somministrata in 15 minuti.
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L'imlifidase è un enzima di degradazione dell'immunoglobulina G (IgG) dello Streptococcus pyrogenes che scinde tutte e 4 le sottoclassi umane di IgG con stretta specificità.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Scambio di plasma
I soggetti randomizzati al trattamento di scambio plasmatico (PE) hanno ricevuto 5-10 sessioni di PE, a giudizio dello sperimentatore.
L'immunoadsorbimento (IA) potrebbe sostituire l'EP, a discrezione dello sperimentatore.
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Il plasma del soggetto viene rimosso ed eliminato e il soggetto riceve plasma da donatore sostitutivo, albumina o una combinazione di albumina e soluzione salina.
IA può essere utilizzato al posto di PE a discrezione dello sperimentatore.
L'IA si ottiene facendo passare il plasma di un soggetto su colonne che legano le immunoglobuline e quindi il plasma viene ritrasmesso al soggetto.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Riduzione massima del livello di anticorpi specifici del donatore (DSA) durante i 5 giorni successivi all'inizio del trattamento
Lasso di tempo: Inizio del trattamento fino a 5 giorni dopo l'inizio del trattamento
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Riduzione massima (%) della somma dei DSA in qualsiasi momento durante i 5 giorni successivi all’inizio del trattamento. Nei calcoli sono stati inclusi solo i DSA con intensità media di fluorescenza (MFI) ≥ 1000 al pre-trattamento. Chiarimento: maggiore è la percentuale di riduzione massima, minore sarà il livello DSA rimanente. |
Inizio del trattamento fino a 5 giorni dopo l'inizio del trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Riduzione dei livelli di DSA dopo il trattamento
Lasso di tempo: Screening fino al giorno 180
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I livelli di DSA sono stati valutati in tutte le visite durante lo studio.
I risultati sono presentati come riduzione (%) rispetto al basale.
Chiarimento: maggiore è la percentuale di riduzione, minore sarà il livello DSA rimanente.
Si prega di notare che un valore di riduzione negativo rappresenta un aumento del livello DSA rispetto al basale.
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Screening fino al giorno 180
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Livelli stimati di velocità di filtrazione glomerulare (eGFR).
Lasso di tempo: Screening fino al giorno 180
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L'eGFR calcolato dalla p-creatinina è una misura della funzionalità renale.
L’eGFR è stato valutato in tutte le visite durante lo studio.
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Screening fino al giorno 180
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Rapporto albumina/creatinina nelle urine
Lasso di tempo: Pre-dose fino al giorno 180
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Il rapporto albumina/creatinina nelle urine è una misura della funzionalità renale.
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Pre-dose fino al giorno 180
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Numero di pazienti con perdita dell'innesto entro 180 giorni dal trattamento
Lasso di tempo: Screening fino al giorno 180
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Durante lo studio sono state raccolte informazioni sui pazienti che hanno subito la perdita del trapianto.
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Screening fino al giorno 180
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Numero di pazienti con segni o nessun segno di glomerulopatia da trapianto al giorno 180
Lasso di tempo: Giorno 180
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Le biopsie raccolte 180 giorni dopo il trattamento sono state analizzate per rilevare segni di glomerulopatia.
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Giorno 180
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Numero di pazienti con diversi tipi di istopatologia renale durante lo studio
Lasso di tempo: Screening, giorno 29 e giorno 180
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Le biopsie renali sono state valutate secondo i criteri Banff (2017) allo screening (basale), al giorno 29 e al giorno 180. Abbreviazioni: AMR=rigetto mediato da anticorpi, CMR=rigetto mediato da cellule |
Screening, giorno 29 e giorno 180
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Numero di pazienti con resistenza antimicrobica risolta valutato in base ai livelli di acido ribonucleico messaggero (mRNA)
Lasso di tempo: Screening, giorno 29 e giorno 180
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Le biopsie renali sono state effettuate allo screening, il giorno 29 e il giorno 180.
Le variazioni rispetto al basale dei livelli di mRNA sono state valutate come prova della risoluzione della resistenza antimicrobica.
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Screening, giorno 29 e giorno 180
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Numero di sessioni di scambio plasmatico (PE) e di immunoadsorbimento (IA) somministrate
Lasso di tempo: Dal giorno 1 al giorno 180
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Il numero totale di sessioni di PE e IA somministrate a ciascun gruppo di trattamento viene presentato durante lo studio completo (dal giorno 1 al giorno 180) e per il periodo di tempo: dall'inizio della somministrazione di IVIg al giorno 180.
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Dal giorno 1 al giorno 180
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Livelli totali di immunoglobulina G (IgG) nel siero fino alla somministrazione di immunoglobulina endovenosa (IVIg)
Lasso di tempo: Pre-dose fino al giorno 6
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Livelli sierici totali di IgG nel tempo successivo al trattamento fino alla somministrazione di IVIg. Si prega di notare che l'IVIg è stata iniziata il Giorno 4 (prima della misurazione delle 96 ore) per il gruppo imlifidase. |
Pre-dose fino al giorno 6
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Numero di pazienti con frammenti di IgG intatti, IgG a singola scissione (scIgG), F(ab')2 in seguito al trattamento fino alla somministrazione di IVIg
Lasso di tempo: Inizio del trattamento (giorno 1) fino alla somministrazione di IVIg il giorno 4 (gruppo imlifidase) e fino alla somministrazione di IVIg entro il giorno 15 (gruppo PE)
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La presenza di IgG, scIgG e F(ab')2 è stata analizzata mediante elettroforesi su gel di poliacrilammide con sodio dodecil-solfato (SDS-PAGE)/western blot. Da notare che l’IVIg è stata somministrata il giorno 4 (prima della misurazione delle 96 ore) ai pazienti trattati con imlifidase. Pertanto per questo gruppo non sono state eseguite analisi oltre questo punto temporale. |
Inizio del trattamento (giorno 1) fino alla somministrazione di IVIg il giorno 4 (gruppo imlifidase) e fino alla somministrazione di IVIg entro il giorno 15 (gruppo PE)
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Funzionalità DSA determinata dall'analisi C1q prima e dopo il trattamento
Lasso di tempo: Screening fino al giorno 6
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Un valore MFI superiore a 6000 è indicativo di fissazione del complemento.
L'analisi della funzionalità DSA valutata come livelli medi di MFI è stata effettuata prima e dopo il trattamento.
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Screening fino al giorno 6
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Profilo farmacocinetico (PK) di Imlifidase: Cmax
Lasso di tempo: Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Cmax = concentrazione plasmatica massima osservata di imlifidase dopo la somministrazione
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Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Profilo farmacocinetico dell'imlifidasi: Tmax
Lasso di tempo: Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Tmax = punto temporale per la concentrazione plasmatica massima osservata di imlifidase dopo la somministrazione
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Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Profilo farmacocinetico dell'imlifidasi: t1/2
Lasso di tempo: Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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t1/2 = emivita terminale dell'imlifidasi (si riferisce al tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica di un farmaco diminuisca del 50%) Sono disponibili diversi modelli matematici per descrivere il modo in cui i farmaci vengono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed eliminati dall'organismo.
La curva tempo-concentrazione dell'imlifidasi potrebbe essere adattata al cosiddetto modello a 2 compartimenti.
Questo modello divide il corpo in un compartimento centrale e uno periferico.
Il compartimento centrale è costituito dal plasma e dai tessuti dove la distribuzione è rapida mentre quello periferico è costituito dai tessuti dove la distribuzione del farmaco è più lenta.
Di conseguenza, l'eliminazione dell'imlifidasi consiste in una fase iniziale con un'emivita breve (alfa-t1/2) e una fase di eliminazione con un'emivita più lunga (beta-t1/2).
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Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Profilo farmacocinetico dell'imlifidasi: AUC
Lasso di tempo: Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Area sotto la curva della concentrazione plasmatica di imlifidasi in funzione del tempo (AUC)
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Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Profilo farmacocinetico dell'imlifidasi: CL
Lasso di tempo: Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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La clearance (CL) di imlifidase indica il volume di sangue depurato da imlifidase per unità di tempo.
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Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Profilo farmacocinetico di imlifidasi: volume di distribuzione (V)
Lasso di tempo: Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Vss = volume di distribuzione associato allo stato stazionario VZ = volume di distribuzione associato alla fase di eliminazione
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Pre-dose, 30 min, 1 ora, 2 ore, 6 ore, 24 ore, 48 ore, 72 ore, 96 ore, Giorno 6, Giorno 8, Giorno 1 e Giorno 15
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Concentrazione di anticorpi anti-farmaco (ADA)
Lasso di tempo: Screening fino al giorno 180
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I campioni sono stati raccolti e analizzati per verificare la presenza di IgG anti-imlifidasi durante lo studio. L'imlifidase è un enzima che degrada le IgG dello Streptococcus pyogenes. I pazienti che sono stati esposti allo streptococco prima di partecipare a questo studio sono risultati positivi all'ADA anche prima dell'esposizione all'imlifidasi. |
Screening fino al giorno 180
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Investigatori
- Direttore dello studio: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
30 aprile 2019
Completamento primario (Effettivo)
28 maggio 2022
Completamento dello studio (Effettivo)
16 novembre 2022
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
27 marzo 2019
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
28 marzo 2019
Primo Inserito (Effettivo)
1 aprile 2019
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
28 febbraio 2024
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
31 gennaio 2024
Ultimo verificato
1 gennaio 2024
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Altri numeri di identificazione dello studio
- 16-HMedIdeS-12
- 2018-000022-66 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
NO
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Sì
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
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Prove cliniche su Rigetto del trapianto di rene
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Abramson Cancer Center of the University of PennsylvaniaRitiratoPazienti affetti da cancro sottoposti a trapianto di cellule staminali (RCT of ACP for Transplant)